葛根素衍生物4ac混悬液及其纳米粒在beagle犬体内的药代动力学研究

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1、葛根素衍生物4ac混悬液及其纳米粒在Beagle犬体内的药代动力学研究作者：郭东艳陈士林杨大坚【摘要】　　目的比较葛根素衍生物4ac混悬液及其纳米粒在Beagle犬体内的生物利用度。方法分别于给药后不同时间取血，高效液相色谱（HPLC）法测定血清中葛根素衍生物4ac的血药浓度，应用3P97药动学统计软件对血药浓度数据拟合。结果葛根素衍生物4ac混悬液及其纳米粒在Beagle犬体内过程均符合二室开放模型。结论葛根素衍生物4ac纳米粒较葛根素衍生物4ac混悬液相比能明显提高在Beagle犬体内的生物利用度。【关键词】葛根素衍生物4ac；药物动力学；高效液相色谱　　Abstrac

2、t：ObjectiveTostudythepharmacokiicsofsuspensionandnanopaticlesinbeagledogs.MethodsBloode.Theplasmaconcentrationofthederivatives-4acinedbyHPLC.Thepartmentmodelandthepharmacokiicparameters.ResultsThesuspensionandnanopaticlesofderivatives-4accouldbefittedtotentmodelinbeagledogs.ConclusionNanop

3、aticleofderivatives-4accanobviouslyimprovethebioavailabilityinbeagledogs.　　Keyacokiics；HPLC　　葛根素是葛根心脑血管活性的主要物质基础［1，2］，临床上常用于治疗冠心病、心绞痛及脑血栓等疾病［3～5］。实验证明，犬口服葛根素的生物利用度低，其绝对生物利用度约为3%，大部分以原形从粪便中排出。为了提高葛根素的生物利用度，制备了葛根素的衍生物4ac及其衍生物4ac的纳米粒。本实验旨在采用高效液相色谱法，测定葛根素衍生物4ac混悬液及其纳米粒在Beagle犬体内的生物利用度。　　1器材　　1

4、.1药品与试剂葛根素衍生物4ac由香港理工大学杨大坚教授提供，经HPLC法测定含量均在98%以上。葛根素衍生物4ac混悬液为4ac加蒸馏水制成的混悬型水针剂；葛根素衍生物4ac纳米粒冻干针剂（4ac-PLA-NP，香港理工大学中药研究所自制）为衍生物4ac经溶剂挥发法制备的纳米胶体溶液经冷冻干燥制成的冻干粉针剂。乙腈、甲醇均为HPLC级，水为重蒸馏水。　　1.2仪器与色谱条件Agillent1100高效液相色谱仪，DAD二极管阵列检测器，HP1100色谱工作站；AgillentXDB-C18色谱柱（4.6mm×250mm，5μm）；预柱为AgillentXDB-C18柱（4

5、.6mm×12.5mm，5μm）；梯度洗脱：0min乙腈∶水（10∶90）0.7ml/min；15min乙腈：水（60∶40）0.7ml/min；20min乙腈∶水（70∶30）0.7ml/min；30min乙腈∶水（100∶0）0.7ml/min；柱温为室温；检测波长为250nm。　　1.3动物Beagle犬，体重（10±0.1）kg，雌雄兼用，由广州医药工业研究院Beagle犬培育中心供应。　　2方法与结果　　2.1葛根素衍生物4ac纳米粒（4ac-PLA-NP)的制备称取聚乳酸100mg，4ac30mg，卵磷脂0.2ml（预先用二氯甲烷配成25％的溶液），加入1ml二

6、氯甲烷中溶解，作为有机相；另取普流罗尼克68（F-68）300mg溶于蒸馏水中，作为连续相；将有机相加入连续相中，搅拌除去有机溶剂即得。　　2.2样品采集取Beagle犬6只，随机分为两组，每组3只，实验前禁食12h，4ac混悬水针剂、4ac-PLA-NP冻干针剂分别按含4ac6mg/kg静脉注射给药，于给药后0，0.083，0.25，0.5，1.0，3.0，6.0，12，24，48，72，96，144h取血，静置30min后离心，取上层血清备用。　　2.3样品处理精密吸取0.5ml血清，加入甲醇2.0ml，旋涡振荡1min，离心15min（3000r/min），上清液用氮

7、气流吹干，残渣加0.2ml甲醇溶解，离心10min（10000r/min），取上清液进样。　　2.3.1色谱条件葛根素对照品液、空白血清、含药血清经处理后的溶液的HPLC色谱图见图1～3。由图可见血清中内源性杂质对葛根素的测定无干扰，葛根素的保留时间为8.3min。　　2.3.2标准曲线制备称取葛根素对照品适量，用甲醇溶解，制成每毫升约含0.1mg的溶液，作为贮备液。精密吸取此贮备液用甲醇稀释为含葛根素为18.75，12.5，9.375，6.25，3.125μg/ml的系列标准液。分别吸取以上标准溶液0.5ml，加