丁苯酞旋光异构体在beagle犬体内的药代动力学比较的研究

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1、天津医科大学硕士研究生学位论文摘要摘要目的：通过对丁苯酞左旋体和消旋体在Beagle犬的药代动力学研究，比较其药物动力学的特性，并通过口服与静注丁苯酞左旋体的药代试验，得到口服给药后的绝对生物利用度，了解丁苯酞左旋体和右旋体在Beagle犬体内动态变化的规律和特点，为临床试验和产品的进一步开发提供一定的参考依据。方法：本试验首次采用高效液相正相色谱检测法(NP．HPLC)，并利用手性固定相法(csP)对丁苯酞消旋体进行有效拆分，试验中的血清样品经过液．液萃取方法处理后，在如下色谱条件下进行定量检测：色谱柱：ChiralcelOD．H，(2

2、50×4．6IIⅡ11)；流动相：正己烷：异丙醇=92：8(v／V)；流速：0．5ml·min一；检测波长：226am；内标物：100I,tg·mld非洛地平的流动相溶液。经检测效应与浓度的相关性、样品回收率、精密度、准确度及稳定性等较为严格的方法学的确证和考察，本试验所用样品定量方法和HPLC条件符合药代动力学研究要求。结果：Beagle犬口服左旋体40mg·kg"1后于1．924-1．28h血药浓度达峰，峰浓度(Cmax)的平均值为O．794-0．17lag·ml～，消除半衰期(tl／2p)为3．094-1．23h，浓度一时间曲线下面

3、积(AUCo．10h)为2．704-0．43P,g·h·ml～。Beagle犬口服丁苯酞消旋体80mg·kgJ(分别含S-NBP和R-NBP各40mg·kg。1)后S-NBP血药浓度于2．424-1．11h达峰，峰浓度(Cmax)平均值为0．704-0．33昭．mI一，消除半衰期(tl／2口)为2．564-0．51h，浓度一时间曲线下面积AUCo．Ioh为2．314-O．69lag·h·ml～。R-NBP血药浓度于2．424-1．11h达峰，峰浓度(Cmax)平均值为1．004-0．41I．tg·ml一，消除半衰期(tl／2B)为2．87

4、4-O．67h，浓度．时间曲线下面积AUCo．10h为3．484-1．07gg·h·ml～。．Beagle犬静脉给药左旋丁苯酞10mg·k91的药代动力学研究表明丁苯酞在Beagle犬体内消除较快，消除半衰期为(tla,)2．374-0．74h，浓度．时间曲线下的面积AUCo．5h为1．544-0．16p,g·h·ml～。经剂量校正后口服左旋丁苯酞的绝对生物利1天津医科大学硕士研究生学位论文摘要用度为45．7士4．7％。经配对t检验表明，口服丁苯酞左旋体和消旋体后左旋体的Cmax、AUC(o-Ioh)、Tp．k、tlap、MRT(oqoh

5、)均无显著性差异。在血清药物浓度检测过程中未发现丁苯酞旋光异构体在Beagle犬体内发生相互转化。结论：口服丁苯酞左旋体和消旋体(左旋体含量相等)后，丁苯酞左旋体在Beagle犬体内具有相似的药代动力学特性，都具有二室模型特征，两种旋光异构体在体内无明显相互转化，丁苯酞左旋体的绝对生物利用度为45．7％。关键词：正相色谱、丁苯酞左旋体、丁苯酞外消旋体、立体选择性、手性药物色谱分离、手性固定相法、药物代谢动力学2天津医科大学硕士研究生学位论文AbstractAbstraotObjectives：Tostudythepharmacokinet

6、icsofS-NBPandS,R-NBPinBeagledogs，andcomparetheirpharmacokineticcharacteristics．111eabsolutebioavailabilitywereevaluatedafteroralandivS-NBPkineticstestrespectively．PharmacokineticprofilesofS-NBPandR-NBPwerestudiedinBeagledogsafteroraladministrationofbothenantiomerandracema

7、teofNBP,inordertoprovideareferenceforclinicaltestandthedevelopmentofNBEMethods：AsensitiveNP．HPLCmethodwhichWaSbasedOnCSPmethodforsplitopticalisomersWaSdevelopedandvalidatedforthedeterminationofNBPenantiomersinthecomparativepharmacokineticsstudyinBeagledogsforthefirsttime．

8、Theabsolutebioavailabilitywerecalculatedaftertheoraladministrationandivadministration,respective