三丁基氯化锡对哺乳动物生殖毒性及作用机制论文

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1、三丁基氯化锡对哺乳动物生殖毒性及作用机制论文三丁基锡(tributyltin，TBT)曾主要作为船舶防污油漆广泛使用，后来发现TBT对海洋生物产生严重危害，尤其致软体动物发生性畸变，致使种群退化、数量锐减〔1〕，于2003年禁用。由于其长期残留性，即使在停用相当长时间后，海水和底泥中仍存在TBT.freelg／kgTBTC对妊娠第0～7d的大鼠进行灌胃染毒，于妊娠第20d处死，观察妊娠结果。发现122和163mg／kgTBTC剂量组的未植入率比对照组明显增高。所有成功怀孕的大鼠中黄体数、植入数和吸收胎数

2、无明显差别，并且所有处理组的畸胎率也未见增高。表明在妊娠早期接触TBTC能引起不孕，但不引起畸形。研究还发现，在大鼠妊娠第0～3和第4～7d以163mg／kg及以上剂量的TBTC给药，能分别引起植入失败和植入后胚胎吸收。通过对假孕大鼠(将成年雌性大鼠与具有交配功能但不能生育后代的成年雄性大鼠合笼，在阴道涂片上发现精子时，就称这些雌性大鼠为假孕大鼠)以灌胃方式给予TBTC进行进一步研究，发现在假孕第0～3或4～7d给药163mg／kg及以上剂量组的大鼠在假孕第9d时子宫重量和血清孕酮水平显著下降；在0～3

3、d给药的81mg／kg及以上剂量组在假孕第4d出现血清孕酮水平显著下降。而TBTC对卵巢的重量和黄体数没有影响。因此，推测TBTC抑制子宫蜕膜细胞反应，并降低孕酮水平，最终引起早期吸收胎发生。TBTC在妊娠中期暴露会引起流产及胎儿畸形。Ema〔5,6〕等分别在大鼠妊娠第7～9，10～12，13～15d3个阶段，以25,50,100mg／kgTBTC灌胃给药，发现孕鼠在妊娠第7～99d接触TBTC，流产率明显高于妊娠第13～15d，而在妊娠第13～15d接触TBTC，幼鼠的畸形率最高。之后进一步研究了TBT

4、C的致畸敏感期，发现TBTC对胚胎的最敏感致畸时间为妊娠第8和第11～14d。TBTC在整个妊娠期暴露会引起鼠仔数量减少、体重减轻、肛门与生殖器距离增加但性别比未发生改变。Ogata〔7〕等给怀孕inoru〔10〕等研究了TBTC对2代cvey〔14〕等人发现,大鼠睾丸微粒体中CYP17的活性被59mmol/L的TBTC抑制了50％以上，而对17β-HSD的活性没有影响。12mmol/L的TBTC就可使3β-HSD的活性几乎完全丧失。将大鼠睾丸微粒体标本孵育在1～10000nmol/L脱氢表雄酮(作为底物)

5、中，通过0～12mmol/L的TBTC进行动力学分析，发现TBT是3β-HSD的主要的竞争性抑制物。而Ohno〔15〕等研究了有机锡化合物对猪睾丸中睾酮合成过程中有关酶活性的影响。体内实验发现，相对低浓度的三苯基锡(TPT)使得17β-HSD(IC50=26μmol/L)、CYP17(IC50=117μmol/L)活性受抑制。然而，P450scc和3β-HSD异构酶的敏感性较低，TBT又比TPT的作用弱。003μmol/LTPT或01μmol/LTBTC抑制猪睾丸间质细胞中雄烯二酮向睾酮的转化，提示

6、这些有机锡在体内和体外都抑制17β-HSD的活性，体外TPT的半数致死浓度(IC50)=48nmol/L,TBT的IC50=114nmol/L。Nakanishi〔16〕等研究了17种锡化合物对人绒毛膜癌细胞中17β-HSDI的催化活性和mRNA的表达，发现TBT增强了17β-HSDI的mRNA的转录和酶活性，且呈剂量-反应关系。但TBT对17β-HSD的活性影响的研究结果不一致，可能与动物种属和组织的不同有关。22对睾酮分解代谢的影响睾酮在其靶器官(如附睾和前列腺)内，被5α-还原酶还原为双氢睾酮，再与

7、靶细胞内的雄激素受体结合而发挥作用。睾酮也可以在芳香化酶作用下转变为雌二醇。血液中97％～99％的睾酮与血浆蛋白结合，只有1％～3％睾酮是游离的。睾酮主要在肝被灭活，以17-氧类固醇结合型由尿排出，少量经粪便排出。研究发现,TBTC使睾酮分解代谢过程的酶，如5α还原酶，P450芳香化酶的活性减弱。5α还原酶有2个同工酶，即I型和II型。Doering〔17〕等研究发现，5α还原酶I型可被TBTC(IC50=199mmol/L)和DBT(IC50=329mmol/L)完全抑制，而5α还原酶II型仅被TBT

8、C(IC50=108mmol/L)抑制。TBT竞争性地抑制5α还原酶I型，而不可逆地抑制II型同工酶。表明TBTC可抑制睾酮转化为活性更强的双氢睾酮。Saitoh〔18〕等检测了TBT对培养的人腺样瘤细胞系(KGN)中芳香化酶活性的影响，发现1000ng／mlTBT引起细胞24h内死亡，而200ng／mlTBT引起细胞凋亡。20ng／mlTBT(被认为是引起海洋生物性畸变的剂量水平)处理48h后，KGN细胞的增