骨性关节炎细胞凋亡的研究进展

《骨性关节炎细胞凋亡的研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、骨性关节炎细胞凋亡的研究进展【摘要】软骨细胞凋亡在骨性关节炎（OA）的发病中具有重要作用，其凋亡的途径有NO途径和Fas途径；主要受Bcl2基因家族、Bax、P53、ICE和cmyc基因家族调控；软骨细胞外基质的降解,可诱导软骨细胞凋亡。阐明软骨细胞凋亡在OA的发病机制中的作用，将有助于OA的防治。【关键词】骨关节炎；软骨细胞；细胞凋亡；综述　　Abstract：CartilageapoptosisfunctionsalotinOAoccurrence.Itsapoptosishastainlycontroll

2、edbyBcl2genefamily,Bax,P53,ICEandcmycgenefamily;thedegenerationofcartilagecellbasecaninduceapoptosis.ItshoentofOA.　　Key等［4］应用TUNEL法分析，结果显示OA组软骨细胞凋亡明显高于正常组，细胞凋亡在OA病变区高于非病变区。而对关节软骨细胞凋亡进行观察，发现OA关节软骨细胞凋亡位于软骨表层和中层，而正常关节软骨细胞也可出现凋亡，但检出率低，且主要位于表层［5］。OA软骨的表面有许多类似溶酶体和

3、基质小泡样空的腔隙，是软骨细胞破碎及细胞核固缩所致。Pellettier和Herard的研究也表明，大部分凋亡软骨细胞位于OA软骨受损区的浅表层和中层［67］。此外，对连续切片观察发现关节软骨细胞凋亡表现为病灶性。Blanco等［8］研究也表明软骨细胞凋亡主要位于浅层和中层，但发现细胞凋亡并不是在所有的软骨细胞中同时发生，且发生率并不是很高，这和OA软骨退化是一个缓慢的过程相符合。软骨细胞凋亡的比例各家报道不太一样。Hashimoto用流式细胞仪检测到OA软骨细胞22.3%发生凋亡，而正常软骨细胞为4.8%［5］

4、。胡建华等［9］发现OA病人软骨细胞凋亡发生率为4%～14%，而正常对照组则为0%～2%。Heraud等［6］发现，OA软骨细胞中有18%～21%软骨细胞表现出凋亡特征，而正常关节软骨中只有2%～5%凋亡细胞。在家兔膝关节OA模型中同样发现软骨细胞凋亡增加，OA侧关节软骨有28.7%的软骨细胞凋亡，而非OA侧正常软骨只有6.7%软骨细胞凋亡［10］。　　2软骨细胞凋亡的途径　　2.1NO途径Pelletier等给予实验性骨性关节炎狗服用N-亚氨基L赖氨酸（LNIL，一氧化氮合酶抑制剂），发现服用LNIL组骨关节炎

5、的病理表现明显低于对照组。LNIL显著降低IL1β及基质金属蛋白酶（MMP）水平，降低Caspase3的活性，减少软骨细胞的凋亡数量［6］。由于NO可诱导软骨细胞的凋亡，故应用NO供体硝普钠（SNP）诱导建立软骨细胞凋亡模型已成为一种常用的实验手段。有研究发现前列腺素E2（PGE2）是一种软骨细胞生长抑制剂,如将其加入培养的牛关节软骨中，可诱发软骨细胞的凋亡。然而PGE2并不诱生NO，其生成也不需要NO的诱生,而硝酸钠可诱生高水平的PGE2，L单甲基精氨酸可减少PGE2的水平，提示PGE2可能为NO诱发软骨细

6、胞凋亡级联反应中的下一激活物［11］。　　2.2Fas途径Kim对比正常人及OA患者的关节软骨，发现正常人的软骨几乎看不到凋亡细胞，而在OA患者中，受损区软骨细胞的凋亡比例明显高于未受损区，Fas表达的结果与其相符。Fas及FasL在细胞表面的表达受细胞密度的影响，低密度区细胞（细胞处于未融合状态）Fas及FasL的表达，要高于高密度区细胞（细胞处于融合状态），但后者被主动性抗体诱导而凋亡的软骨细胞数目却是前者的15倍［12］，提示在低密度培养时，保护性的抗凋亡机制被激活，使得软骨细胞对Fas途径介导的凋亡敏感性下

7、降，但其具体机制尚不清楚。　　3关节软骨细胞凋亡相关癌基因表达　　3.1Bcl2基因家族Erlacher等［13］在转录和蛋白水平研究OA患者及健康成人关节软骨中Bcl2的表达发现，OA患者Bcl2mRNA表达水平较高，邻近软骨缺损区的软骨细胞高表达Bcl2蛋白。这反映了机体对凋亡的调控，通过上调Bcl2表达保护软骨细胞免遭凋亡。Kim等也发现，OA患者Bcl2在软骨受损区表达增加，而Bcl2在正常软骨中有更高程度的表达。Bax为编码Bcl2相关蛋白X的基因,它具有诱导细胞凋亡的功能。同其他细胞一样

8、,软骨细胞的存活依赖于癌基因之间的平衡,如Bax过量,形成Bax二聚体,细胞即趋于凋亡。Bax在正常软骨、OA软骨受损区与未受损区中表达并无差异，提示软骨细胞的凋亡主要通过Bcl2调控。　　3.2P53基因Okazaki等［14］发现p53mRNA水平、凋亡细胞数量在兔膝OA组中明显高于正常组，从而提示p53在关节软骨细胞凋亡中发挥了重要作用。野生型p53