骨性关节炎细胞凋亡的研究进展论文

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1、骨性关节炎细胞凋亡的研究进展论文【摘要】软骨细胞凋亡在骨性关节炎（OA）的发病中具有重要作用，其凋亡的途径有NO途径和Fas途径；主要受Bcl2基因家族、Bax、P53、ICE和cmyc基因家族调控；软骨细胞外基质的降解,可诱导软骨细胞凋亡。阐明软骨细胞凋亡在OA的发病机制中的作用，将有助于OA的防治。【关键词】骨关节炎；软骨细胞；细胞凋亡；综述Abstract：CartilageapoptosisfunctionsalotinOAoccurrence.Itsapoptosishastainlycont

2、rolledbyBcl2genefamily,Bax,P53,ICEandcmycgenefamily;thedegenerationofcartilagecellbasecaninduceapoptosis.ItshoentofOA.Key等［4］应用TUNEL法分析.freeloto用流式细胞仪检测到OA软骨细胞22.3%发生凋亡，而正常软骨细胞为4.8%［5］。胡建华等［9］发现OA病人软骨细胞凋亡发生率为4%～14%，而正常对照组则为0%～2%。Heraud等［6］发现，OA软骨细胞中有18%～

3、21%软骨细胞表现出凋亡特征，而正常关节软骨中只有2%～5%凋亡细胞。在家兔膝关节OA模型中同样发现软骨细胞凋亡增加，OA侧关节软骨有28.7%的软骨细胞凋亡，而非OA侧正常软骨只有6.7%软骨细胞凋亡［10］。2软骨细胞凋亡的途径2.1NO途径Pelletier等给予实验性骨性关节炎狗服用N-亚氨基L赖氨酸（LNIL，一氧化氮合酶抑制剂），发现服用LNIL组骨关节炎的病理表现明显低于对照组。LNIL显著降低IL1β及基质金属蛋白酶（MMP）水平，降低Caspase3的活性，减少软骨细胞的凋亡数量［6

4、］。由于NO可诱导软骨细胞的凋亡，故应用NO供体硝普钠（SNP）诱导建立软骨细胞凋亡模型已成为一种常用的实验手段。有研究发现前列腺素E2（PGE2）是一种软骨细胞生长抑制剂,如将其加入培养的牛关节软骨中，可诱发软骨细胞的凋亡。然而PGE2并不诱生NO，其生成也不需要NO的诱生,而硝酸钠可诱生高水平的PGE2，L单甲基精氨酸可减少PGE2的水平，提示PGE2可能为NO诱发软骨细胞凋亡级联反应中的下一激活物［11］。2.2Fas途径Kim对比正常人及OA患者的关节软骨，发现正常人的软骨几乎看不到凋亡细胞，而在

5、OA患者中，受损区软骨细胞的凋亡比例明显高于未受损区，Fas表达的结果与其相符。Fas及FasL在细胞表面的表达受细胞密度的影响，低密度区细胞（细胞处于未融合状态）Fas及FasL的表达，要高于高密度区细胞（细胞处于融合状态），但后者被主动性抗体诱导而凋亡的软骨细胞数目却是前者的15倍［12］，提示在低密度培养时，保护性的抗凋亡机制被激活，使得软骨细胞对Fas途径介导的凋亡敏感性下降，但其具体机制尚不清楚。3关节软骨细胞凋亡相关癌基因表达3.1Bcl2基因家族Erlacher等［13］在转录和蛋白水平研究

6、OA患者及健康成人关节软骨中Bcl2的表达发现，OA患者Bcl2mRNA表达水平较高，邻近软骨缺损区的软骨细胞高表达Bcl2蛋白。这反映了机体对凋亡的调控，通过上调Bcl2表达保护软骨细胞免遭凋亡。Kim等也发现，OA患者Bcl2在软骨受损区表达增加，而Bcl2在正常软骨中有更高程度的表达。Bax为编码Bcl2相关蛋白X的基因,它具有诱导细胞凋亡的功能。同其他细胞一样,软骨细胞的存活依赖于癌基因之间的平衡,.freelRNA水平、凋亡细胞数量在兔膝OA组中明显高于正常组，从而提示p53在关节软

7、骨细胞凋亡中发挥了重要作用。野生型p53基因可促进NO诱导的软骨细胞的凋亡，其机制可能在于p53基因表达产物的聚集使Bax的表达增加，进而释放细胞色素C并激活Caspase，导致细胞发生凋亡［15］。3.3cmyc基因Yatsugi等［18］对正常人关节软骨与OA关节软骨细胞比较发现，OA关节软骨细胞凋亡的程度与软骨退变的程度呈正相关，且cmyc参与了软骨细胞凋亡的全过程。cmyc引起细胞凋亡的机理可能是由于正常细胞周期不平衡，在细胞生长受到抑制的情况下，cmyc不成比例的表达导致细胞凋亡。4软骨细

8、胞凋亡与基质崩解的关系细胞外基质（extracellularmatrix,ECM）各成分平衡是维持各层软骨细胞活性的重要条件，凋亡与基质崩解密切相关。连续切片显示，OA患者关节软骨富含凋亡细胞的区域伴有大量蛋白多糖降解，表层软骨细胞凋亡最多，且基质降解最严重［19］。Ⅱ型胶原缺陷的转基因小鼠内可见关节软骨细胞大量凋亡，推测Ⅱ型胶原缺乏的软骨细胞间基质不能供养软骨细胞，而促进其凋亡。Gibson等认为肥大细胞表型X