骨性关节炎细胞凋亡的研究进展

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1、骨性关节炎细胞凋亡的研究进展【摘要】软骨细胞凋亡在骨性关节炎的发病中具有重要作用，其凋亡的途径有NO途径和Fas途径；主要受Bcl2基因家族、Bax、P53、ICE和cmyc基因家族调控；软骨细胞外基质的降解,可诱导软骨细胞凋亡。阐明软骨细胞凋亡在OA的发病机制中的作用，将有助于OA的防治。【关键词】骨关节炎；软骨细胞；细胞凋亡；综述Abstract：CartilageapoptosisfunctionsalotinOAapoptosishastwowaysofNOandFas,mainlycontrolledbyBclgenefamil

2、y,Bax,P53,ICEandcmycgenefamily;thedegenerationofcartilagecellbasecaninduceshowscartilageapoptosisfunctioninOAoccurrence,helpfultopreventionandtreatmentofOA.Keywords：OA;cartilagecell;apoptosis;review　　骨性关节炎是一种以关节软骨退行性变和继发性骨质增生为主要病理特征的慢性骨关节疾病,临床上以缓慢性关节疼痛、僵硬、肿大伴关节功能障碍为主要表现。细胞凋

3、亡是一种由基因控制并依赖ATP供能的细胞自主性死亡方式。随着细胞分子生物学的发展，国内外许多学者研究发现软骨细胞凋亡在OA的发生发展中起到关键作用［12］。本文就近年来骨关节炎关节软骨细胞凋亡的研究综述如下。1软骨细胞凋亡的分布及比例　　细胞凋亡即程序性细胞死亡，于1972年首次被Kerr描述，通常认为导致细胞凋亡的程序在机体内、外因素作用下被启动，导致细胞凋亡的发生。研究表明多种因素可引起关节软骨细胞的凋亡，关节软骨细胞凋亡参与了骨关节炎的发病［3］。Kim等［4］应用TUNEL法分析，结果显示OA组软骨细胞凋亡明显高于正常组，细胞凋亡在O

4、A病变区高于非病变区。而对关节软骨细胞凋亡进行观察，发现OA关节软骨细胞凋亡位于软骨表层和中层，而正常关节软骨细胞也可出现凋亡，但检出率低，且主要位于表层［5］。OA软骨的表面有许多类似溶酶体和基质小泡样空的腔隙，是软骨细胞破碎及细胞核固缩所致。Pellettier和Herard的研究也表明，大部分凋亡软骨细胞位于OA软骨受损区的浅表层和中层［67］。此外，对连续切片观察发现关节软骨细胞凋亡表现为病灶性。Blanco等［8］研究也表明软骨细胞凋亡主要位于浅层和中层，但发现细胞凋亡并不是在所有的软骨细胞中同时发生，且发生率并不是很高，这和OA软

5、骨退化是一个缓慢的过程相符合。软骨细胞凋亡的比例各家报道不太一样。Hashimoto用流式细胞仪检测到OA软骨细胞%发生凋亡，而正常软骨细胞为%［5］。胡建华等［9］发现OA病人软骨细胞凋亡发生率为4%～14%，而正常对照组则为0%～2%。Heraud等［6］发现，OA软骨细胞中有18%～21%软骨细胞表现出凋亡特征，而正常关节软骨中只有2%～5%凋亡细胞。在家兔膝关节OA模型中同样发现软骨细胞凋亡增加，OA侧关节软骨有%的软骨细胞凋亡，而非OA侧正常软骨只有%软骨细胞凋亡［10］。软骨细胞凋亡的途径.1NO途径Pelletier等给予实验性骨

6、性关节炎狗服用N-亚氨基L赖氨酸，发现服用LNIL组骨关节炎的病理表现明显低于对照组。LNIL显著降低IL1β及基质金属蛋白酶水平，降低Caspase3的活性，减少软骨细胞的凋亡数量［6］。由于NO可诱导软骨细胞的凋亡，故应用NO供体硝普钠诱导建立软骨细胞凋亡模型已成为一种常用的实验手段。有研究发现前列腺素E2是一种软骨细胞生长抑制剂,如将其加入培养的牛关节软骨中，可诱发软骨细胞的凋亡。然而PGE2并不诱生NO，其生成也不需要NO的诱生,而硝酸钠可诱生高水平的PGE2，L单甲基精氨酸可减少PGE2的水平，提示PGE2可能为NO诱发软骨细

7、胞凋亡级联反应中的下一激活物［11］。.2Fas途径Kim对比正常人及OA患者的关节软骨，发现正常人的软骨几乎看不到凋亡细胞，而在OA患者中，受损区软骨细胞的凋亡比例明显高于未受损区，Fas表达的结果与其相符。Fas及FasL在细胞表面的表达受细胞密度的影响，低密度区细胞Fas及FasL的表达，要高于高密度区细胞，但后者被主动性抗体诱导而凋亡的软骨细胞数目却是前者的15倍［12］，提示在低密度培养时，保护性的抗凋亡机制被激活，使得软骨细胞对Fas途径介导的凋亡敏感性下降，但其具体机制尚不清楚。关节软骨细胞凋亡相关癌基因表达.1Bcl2基因家族

8、Erlacher等［13］在转录和蛋白水平研究OA患者及健康成人关节软骨中Bcl2的表达发现，OA患者Bcl2mRNA表达水平较高，邻近软骨缺损区