呋塞米注射液中细菌内毒素检查方法的研究

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时间:2018-11-24

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1、呋塞米注射液中细菌内毒素检查方法的研究【摘要】目的寻求使用鲎试剂检测呋塞米注射液中细菌内毒素的方法。方法按照《中国药典》2005年版二部收载的细菌内毒素检查方法进行试验。结果当样品作25倍稀释时,呋塞米注射液对鲎试剂的凝集反应未见干扰作用,测试结果均符合规定。结论可以用细菌内毒素检查法来控制呋塞米注射液的质量。【关键词】呋塞米注射液鲎试剂细菌内毒素呋塞米注射液(furosemideinjection,FI)为强效利尿药,临床上主要用于水肿性疾病,包括充血性心力衰竭、肝硬化、肾脏疾病(肾炎和肾病及各种原因所致的急、慢性肾功能衰竭,尤其是应用其他利尿药效果不佳时,应用本类药物仍可有效),另可用于高

2、血压、预防急性肾功能衰竭、高钾血症及高钙血症等。成人每次最大用量为4mg/(kg·h)【1】。FI一般为静脉给药,而现行标准【2】未对其细菌内毒素采取质量控制措施,故本文初步建立了FI的细菌内毒素检查法,用于FI中细菌内毒素的控制。现总结如下。1实验材料呋塞米注射液规格2ml:20mg,批号0701221、0704111、0704121(市售品、为同一公司产品,经全检均符合规定)。细菌内毒素工作标准品,批号2007-5,效价100EU/支(中国药品生物制品检定所)。鲎试剂(TAL)批号0705250、灵敏度(λ)为0.25EU/ml(湛江安度斯生物有限公司,经灵敏度复核符合规定);细菌内毒素检

3、查用水(BET水)批号0612280,内毒素含量≤0.015EU/ml(湛江安度斯生物有限公司)。2方法与结果2.1FI的细菌内毒素限值的计算【2】根据公式L=K/M,M为静脉给药,最大剂量为4mg/(kg·h),K为5EU/(kg·h),因此FI的细菌内毒素限值L=1.25EU/mg。2.2FI最大有效稀释倍数(MVD)的确定【2】FI的限值L=1.25EU/mg,由于样品的规格为2ml:20mg,因此FI的限值也即为L=12.5EU/ml,所以对应于市售常用灵敏度(λ)0.5~0.03EU/ml的TAL,按照公式MVD=cL/λ计算,供试品可选择的稀释倍数分别25、50、100、200、4

4、00倍。2.3干扰试验预试验为了解供试品本身对TAL与细菌内毒素凝胶反应可能存在的干扰情况,选择一批经全检合格的FI用BET水做25、50、100、200、400倍稀释。用此系列溶液作为溶剂溶解并稀释内毒素,使每个稀释度中内毒素的含量均为2λ,用灵敏度为0.25EU/ml的TAL进行试验,同时用供试品液阴性对照,结果见表1。结果表明供试品在当被稀释25~400倍时对细菌内毒素试验基本无干扰,可以做进一步的干扰试验。表1FI干扰试验预试验结果(样品批号0701221,TAL批号0705250,λ=0.25EU/ml)2.4干扰试验为了进一步证实FI对TAL的凝胶化反应是否有干扰作用,分别用BET

5、水及上述稀释倍数为50倍(对应于λ为0.25EU/ml的TAL)的溶液作溶剂,将细菌内毒素工作标准品稀释成0.5、0.25、0.125、0.0625EU/ml的稀释液,与λ为0.25EU/ml的TAL进行反应,结果见表2。TAL在BET水和3个批号供试品中的λ值均在0.5~2.0λ范围内,符合中国药典对细菌内毒素检查有效性的规定。表2FI的干扰试验结果(TAL批号0705250,λ=0.25EU/ml)2.5供试品的细菌内毒素检查FI的L值为12.5EU/ml,根据干扰试验结果,将FI先用BET水做50倍稀释,与λ为0.25EU/ml的TAL进行试验,结果见3。从表3可以看出,供试品阳性管和阳

6、性对照管均呈阳性,供试品和阴性对照管均呈阴性,试验结果成立,3个批号供试品的细菌内毒素检查均符合规定。表3FI的细菌内毒素检查结果(TAL批号0705250,λ=0.25EU/ml)3小结试验表明FI在被稀释25~400倍时(即其样品浓度为0.4~0.025mg/ml),对鲎试剂的凝胶化反应未见干扰作用,用细菌内毒素检查法来控制其质量是可行的。因FI是静脉给药,所以在其质量标准中增加细菌内毒素检查项目是有必要的。FI的细菌内毒素限度L值为每1mg呋塞米中含细菌内毒素的量应小于1.25EU。具体检验时,将FI用BET水进行25倍稀释(0.4mg/ml)或更大倍数的稀释,选用λ为0.5EU/ml或

7、灵敏度更高的TAL对其细菌内毒素限度进行检查,该法简便、快速。【

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