rna干扰治疗新进展论文

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1、RNA干扰治疗新进展论文【关键词】RNA；干扰治疗RNA干扰在哺乳细胞中的基因沉默效应近年才发现，目前已变成基因功能研究中的一种工具［1］。基于RNA干扰的技术已成为现代药物靶向性研究和有效性研究的基本工具。由于RNA可以模拟药物的对抗效应，siRNA自身能直接被开发成药物用于治疗人类疾病，只要选择好疾病的靶向位点，就可绕过药物开发的复杂和长期的过程，从而节省大量的经费。因此，RNAi干扰的治疗前景广阔。RNA干扰或RNAi基因沉默由siRNA介导，主要通过降解与其同源的mRNAs.freeliRNA进化保留途径。在哺乳动物细胞内，内源性miRNA基因转录经Drosha产生miRN

2、A初体，在细胞核内miRNA初体进一步形成miRNA前体，miRNA前体然后通过Exportin5形成成熟的miRNA，miRNA整合形成RISC复合物，通过抑制RNA补体翻译或降解RNA补体来调节基因表达。miRNA有重要的生理作用，特别是在恶性肿瘤的早期发展中。1RNAi的药物开发潜力与传统的小分子药物和抗体想比较，RNAi治疗有如下优势：（１）由于可以通过对靶基因序列合理的设计药物，从靶标到药物的过程大大缩短。（２）RNAi药物的合成路线基本相同。（３）RNAi治疗能够锁定任何基因，包括非药物和非蛋白基因。（４）RNAi药物具有高度特异性。（５）仔细选择位点可避免发生靶向失活

3、效应。（６）任何有相同化学组分的RNAi药物的药代动力学相似。由于有以上优点，已经有很多生化公司开始制造RNAi药物［2］。2RNAi治疗存在的问题尽管开发RNAi药物的热情高涨，也取得了一些进步，但广泛使用RNAi药物仍然有一些大的障碍需要克服。RNAi药物跟其他核酸类药物一样，有药代动力学差的缺点［3］。另外，RNAi基因治疗和其他基因治疗同样存在着转运的问题。虽然siRNA在血浆中的稳定性比单链RNA显著提高，但是作为一种能全身实际应用的药物仍然太低了［4］。这主要是因为血浆中的核酸酶非常丰富，从而引起了RNA的降解。需要指出的是，如果没有转染载体的帮助，核酸是不能通过细胞膜

4、进入细胞内的，而这些转染载体在体内使用通常是有毒性的，因此这是细胞摄取的另一大障碍。最近，通过提高siRNA的稳当性和增加细胞的摄取，在核酸化学和配方上取得的进步已经改善了siRNA药物的药代动力学［5］。主要表现在以下几方面：(1)siRNA分子的化学修饰增加了siRNA对核酸酶的抵抗力。几种不同的siRNA修饰骨架增加了siRNA分子的稳定性，而且在有些病例表现得更有效［6］。(2)新的配方增加了siRNA在血浆中的稳当性。(3)新配方也增加了细胞的摄取siRNA能力。(4)最近一种siRNA联合抗体技术可以使siRNA药物治疗具有细胞特异性。(5)仔细设计药物使用方法可以达到

5、理想的生化分布和治疗效果。药物使用方法基本上可分为两大类：局部和全身用药，在几种动物模型上已成功使用局部给药的方法。包括老年性斑点退变的眼内给药［7］，癌症的肿瘤内注射、哮喘的鼻内给药［8］，中枢神经病变的脑内给药等。与局部给药相比，全身给药有血液中稳定性差和生化分布差的缺点。目前静脉应用siRNA已成功的抑制了动物肝脏体内的乙肝病毒的感染［9］。然而，目前尚不能接受这种方法在人体应用时所带来的风险，仍然还需要进一步观察。另外，由于miRNA通路和肝组织再生能力被干扰，腺病毒介导的RNAi干扰有严重的肝毒性。因此在全身应用siRNA药物时应特别小心。当然，也有报道通过静脉注射siR

6、NA/shRNA，成功的使小鼠相应基因沉默［10］。3siRNA治疗的安全性siRNA的高度特异性使得它有可能成为安全和特效的治疗药物，然而，它在安全性方面仍然存在很多问题。3.1双链RNA对转录和翻译的干扰效应是非特异性的，因此引起了细胞的调亡。已经有报道指出脂质体和某些特定的siRNA序列一样可以增加动物模型的干扰效应［11］。siRNA最佳设计可以减少干扰反应的诱导。3.2腺病毒载体介导的siRNA有可能产生与病毒有关的免疫反应［12］。逆转录病毒介导的siRNA可以在肝脏内传递，但是这种病毒由于要与宿主染色体整合，其长期治疗的安全性仍有待进一步观察。3.3siRNA的失靶效

7、应现象已经被广泛接受，这也可能会产生安全性的问题［13］，因此在设计和筛选靶序列是应特别小心。3.4由于siRNA介导的RNA干扰技术与miRNA诱导的基因失活有着共同的组分，在体内高表达的外源性siRNA是否会干扰正常的细胞生理也是一个问题。4展望RNAi技术在今天已成为一种基本的药物开发工具，它使得药物开发过程显著简化、加速了新药的开发、而且使得新药开发在治疗上具有最佳性。目前已经广泛应用于肿瘤、感染性疾病、与年龄相关的黄斑性视力退化的药物研究，基于RNAi的药物