动脉粥样硬化发病机制的研究进展

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1、动脉粥样硬化发病机制的研究进展关键词：研究进展关键词:动脉粥样硬化;发病机制;研究进展　　　　　动脉粥样硬化是由脂质、碳水化合物、血液成分的灶状沉积,结缔组织和钙沉积所致的,伴有动脉中膜改变的联合病变,它是危害人类健康最严重的心血管疾病。人们普遍认为,动脉粥样硬化是多因素多途径相互作用的结果。近年来,对其发病机制的研究日益增多,并在许多方面取得重要进展,最重要的是发现了以下几方面在动脉粥样硬化发病机制中的作用。.L.编辑。1　血管内皮功能障碍的作用研究显示,动脉粥样硬化的各个阶段均伴有血管内皮功能障

2、碍,且许多冠状动脉事件的发生与冠状动脉血管内皮功能障碍密切相关。血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化发生的早期事件,致动脉粥样硬化危险因素均可导致冠状动脉血管内皮功能障碍。研究证实,存在危险因素者在形成可以检测到的动脉粥样硬化之前就已存在冠状动脉血管内皮功能障碍。另一方面,控制危险因素均能改善内皮功能。血管内皮功能障碍可致血管收缩异常,张力增加,血小板黏附、聚集、血栓形成及动脉中膜血管平滑肌细胞(VSMC)增殖,由此血管内皮功能障碍对冠状动脉疾病的发生、发展具有始动和促进作用。近年研究表明,血管内皮细胞是

3、人体最大的且功能异常活跃的内分泌、旁分泌及自分泌代谢器官,可以产生和分泌几十种生物活性物质,其血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)不但可导致高血压,亦参与动脉粥样硬化和血栓形成机制。此外,AngⅡ本身亦通过各种不同机制导致血栓形成,如产生氧化2低密度脂蛋白(OX2低密度脂蛋白),使血管生成黏附因子、炎性蛋白。这些均可促动脉粥样硬化形成,并可促进动脉粥样硬化斑块破裂[1]。2　细胞凋亡的作用细胞凋亡在动脉壁硬化过程中起着很重要的作用。凋亡的细胞常常是分布在细胞群中,主要是由巨噬细胞和平滑肌细胞组成。一般的动脉粥样

4、硬化损伤,并非所有的标本都有与之相应的细胞凋亡,但几乎所有引起狭窄的粥样硬化均有细胞凋亡现象,这可能与内膜增生有关。近期研究表明,在心血管细胞凋亡中存在一种潜在的氧化机制。另外,心血管平滑肌细胞的凋亡,至少在一定程度上是由于氧化剂过氧化氢(H2O2)的损害所致。还有人对L2精氨酸/一氧化氮(NO)合成酶进行了研究,认为足量L2精氨酸能够诱导内膜损伤中的巨噬细胞凋亡,这是由于细胞的NO新陈代谢的缘故,它是通过一种环磷酸鸟苷(cGMP)非依赖的通路来实现的,这为进一步研究NO合成酶通路治疗动脉粥样硬化提

5、供了理论依据[2]。3　巨噬细胞集落刺激因子的作用巨噬细胞集落刺激因子可促进单核细胞聚集和泡沫细胞的形成[3],调节内膜平滑肌细胞(SMC)的功能。动脉粥样硬化形成早期,大量单核细胞聚集在血管内膜的病变倾向部位,在血管内皮细胞、SMC和单核细胞(MC)产生的巨噬细胞集落刺激因子和单核细胞壁的内膜下间隙,巨噬细胞集落刺激因子与MC表面的巨噬细胞集落刺激因子受体结合,激活MC,使表达增殖细胞核抗原(PC2NA)能力增强[4],促进其增殖和向巨噬细胞分化。巨噬细胞产生蛋白酶、脂酸、自由基、活性氧和其他细胞

6、毒素,介导炎性反应,同时将低密度脂蛋白氧化成氧化低密度脂蛋白(OX2低密度脂蛋白)并依赖其清道夫受体摄取大量OX2低密度脂蛋白,形成动脉粥样硬化的特征2泡沫细胞。Mozes[5]等证实,巨噬细胞集落刺激因子可使单核巨噬细胞在血管壁聚集并引起平滑肌细胞增殖迁移,促进动脉粥样硬化发展。4　护骨素的作用老年人骨质疏松常伴有动脉粥样硬化和血管钙化。研究发现,动脉粥样硬化斑和钙化损伤区含有)多种骨基质蛋白和成骨细胞标志物(如Ⅰ型抗原、骨钙素、骨连接素、骨桥蛋白、基质ν2羧基谷氨酸蛋白、骨形态蛋白2和羟磷灰石等

7、统称为护骨素),并认识到血管壁的钙化与骨的矿化作用可能存在某些内在联系[6～8]。护骨素(或称骨保护素)缺乏时,则发生骨质疏松和血管壁钙化,并为血管壁粥样硬化提供有利条件。5　铁增加的作用低密度脂蛋白和脂质氧化是导致脉管系统粥样斑块形成的关键。氧化的低密度脂蛋白引发巨噬细胞将脂质大量内吞,产生泡沫细胞,在血管内皮下聚集形成斑块,引起血管损伤[9]。1981年,有人提出“铁假说”机制,认为铁催化低密度脂蛋白的氧化是斑块形成的主要原因。组织学研究发现,在早期的动脉粥样硬化病变时,大量铁沉积于泡沫细胞的溶

8、酶体处[10]。在人体动脉粥样硬化的主动脉标本中发现,巨噬细胞和平滑肌细胞内外的铁沉积均增加,同时铁的沉积部位与蜡样质(脂质和蛋白复合物氧化的终产物)一致,在病变处还可见大量的铁蛋白。主动脉铁的沉积量与动脉粥样硬化的严重程度呈正相关。动物实验亦证明,高铁饮食可增加低密度脂蛋白的脂质过氧化,而低铁饮食正相反。铁的鳌合剂可保护组织的氧化损伤及动脉粥样硬化。6　胰岛素抵抗的作用胰岛素抵抗不仅引起血流减少、外周血管阻力增加,也可引起血脂紊乱、高血压和动脉粥样硬化,胰岛素抵抗与