新生儿缺氧缺血性脑损伤的防治进展

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1、新生儿缺氧缺血性脑损伤的防治进展　　缺氧缺血性脑损伤（hypoxic-ischemicbraindamage，HIBD）是威胁新生儿生命及导致神经后遗症的严重疾病，目前临床采用的防治措施疗效并不理想，故深入了解HIBD发病机理并寻求更有效的防治方法，受到了围产医学及神经科学工作者的广泛关注。　　一、HIBD的发病机理　　（一）酸中毒及高能磷酸耗竭　　缺氧缺血后大脑氧气迅速耗竭使线粒体呼吸和氧化磷酸化功能障碍，细胞依赖葡萄糖无氧酵解产生有限的三磷酸腺苷(ATP)，同时导致大量乳酸堆积。细胞内ATP不足及PH降低使ATP酶依赖的各种离子泵功

2、能丧失，导致细胞内外离子平衡障碍及细胞水肿，同时抑制糖酵解途径中关键酶的活性，进一步加重了能量代谢衰竭及细胞内水肿［1-3］。酸中毒还可降低溶酶体膜稳定性，促使溶酶体酶释放，加速蛋白、核酸及磷脂的水解，使细胞变性坏死。　　（二）兴奋性氨基酸　　动物实验及临床研究证实新生儿缺氧缺血后兴奋性氨基酸可从去极化神经末梢释放，脑组织及脑脊液中兴奋性氨基酸浓度明显升高。谷氨酸等兴奋性氨基酸可激活NMDA受体，使配体门控钙通道开放,促使过多的钙内流；激活非NMDA受体则使Na+内流增加，加重细胞水肿［1-3］。　　（三）钙离子毒性　　ATP不足使钠钾

3、泵功能障碍及膜电位改变，导致电压敏感钙通道开放；钙泵失活使胞浆内钙离子排出障碍，也促使细胞内钙超载。另外，胞内钙离子浓度增加可介导兴奋性神经递质释放，后者通过兴奋NMDA受体进一步使受体门控钙通道开放。细胞内钙离子浓度增加可激活多种重要酶如蛋白酶、脂肪氧合酶A2，并促进自由基形成，故细胞内钙超载被认为是细胞死亡的最后共同通路。　　（四）自由基损伤　　细胞内高浓度的钙离子可激活细胞内钙依赖性蛋白酶，将黄嘌呤脱氢酶(XD)转化为黄嘌呤氧化酶(XO)。由于缺氧缺血时存在次黄嘌呤的堆积，再灌注时XO将大量次黄嘌呤代谢为黄嘌呤，随后将黄嘌呤转化为

4、尿酸，同时产生超氧阴离子自由基（O-2),后者在过氧化物歧化酶（SOD）作用下进一步转化为过氧化氢（H2O2)、羟自由基（OH）、羟离子（OH-)和氧分子。另外，在儿茶酚胺和聚胺的自氧化、花生四烯酸代谢以及线粒体电子传递链中也产生超氧阴离子自由基。一氧化氮(NO)也为自由基的重要来源，它从血管内皮释放，除介导血管舒张外，能和氧自由基反应产生超氧氮自由基，后者具有较长半衰期，故更容易渗透到组织深部。自由基可启动脂质过氧化、膜降解、DNA和RNA破坏、蛋白质氧化等一系列变化，从而造成细胞损伤。　　（五）炎症细胞及炎性细胞因子的作用　　近来发

5、现新生大鼠脑缺氧缺血后出现中性粒细胞、活化的巨噬细胞和小神经胶质细胞的聚集，并显示脑组织中血小板活化因子（PAF）明显升高，白细胞介素1(IL-1）和白细胞介素6(IL-6)的表达增加，提示炎症细胞及炎性细胞因子可能参与了HIBD的发病，确切的机理尚在研究中。　　二、HIBD的防治　　（一）一般处理　　1.胎儿宫内窘迫防治及新生儿复苏：预防和正确处理胎儿宫内窘迫是防止HIBD发生的关键。一旦发生新生儿窒息，应严格按新生儿复苏标准，在生后30s内建立畅通的气道并以高浓度氧气建立有效的呼吸，必要时及时胸外按压及药物治疗，尽快纠正缺氧及严重酸

6、中毒，改善组织血液供应。　　2.做好复苏后监护及一般治疗：包括生命体征监护，维持正常的血气、生化、水及电解质平衡，维持正常血压以及控制脑水肿等。　　3.维持正常血糖：缺氧缺血前后脑内葡萄糖浓度可能是影响窒息后损伤的因素之一。高血糖对成年和新生动物的作用并不相同，从形态学观察，成年大鼠缺血性损伤前给葡萄糖可加重脑损伤，而在新生大鼠则有神经保护作用，但缺氧缺血后使用则不能减少脑梗塞面积，且反而加重神经元损伤［4］。但在新生狗实验中，即使缺血前使用葡萄糖也加重脑损伤。高血糖在HIBD中的作用与其本身在缺氧缺血条件下存在利弊两面性有关，即葡萄糖

7、供给增加使糖酵解加强，ATP产量增多，但乳酸堆积也相应增加；究竟哪些因素影响其利弊的发挥尚有待深入研究。临床上，鉴于高血糖还存在其他的不利作用，目前认为使新生儿血糖维持正常或正常高值为宜。　　1,6-二磷酸果糖是糖酵解过程中的高能产物和调节剂，有利于调节细胞膜离子通透性及代谢效率，提高对环境应急的抵抗能力。在新生大鼠HIBD模型中使用1,6-二磷酸果糖可明显减轻脑损伤［5］，其神经保护作用的可能机理包括：通过增加糖酵解减缓ATP的耗竭，激活磷酸戊糖旁路，防止活性氧族产生以及维持细胞内Ca++和Na+在正常范围等。　　4.止痉药物：及时控

8、制惊厥能减少氧和能量消耗，具有神经保护作用。此外，巴比妥类药物本身可通过抑制神经细胞对谷氨酸的反应性而削弱兴奋毒性。Hall等［6］对严重窒息足月新生儿的一项临床研究中，在生后1～6h给研究组大剂量苯巴比妥