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1、细胞因子在急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征中的作用摘要:急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征是多病因所致的一种急性呼吸衰竭,病死率高,严重威胁人类的健康。自1967年,急性呼吸窘迫综合征首次报道以来,对其发病机制的探讨一直是研究领域的热点。大量实验和临床证据表明,促炎和抗炎细胞因子在急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征中起关键作用。现对细胞因子在急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的发病中的作用进行阐述。关键词:急性肺损伤;急性呼吸窘迫综合征;细胞因子;作用急性肺损伤(acutelunginjury,ALI)和急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome
2、,ARDS)是指机体遭受严重的创伤、休克、酸中毒及严重感染等因素引起的继发性弥漫性肺实质损伤,临床表现为急性呼吸窘迫和顽固性低氧血症[1]。ALI和ARDS具有性质相同的病理生理改变,主要病理特征为肺泡渗出液中富含蛋白质的肺水肿及透明膜形成,并伴有肺间质纤维化。由肺内炎性细胞(如嗜酸性粒细胞、巨噬细胞)为主导的肺内炎性反应失控导致的肺泡毛细血管损伤,是形成肺毛细血管通透性增高、肺水肿的病理基础。病理生理改变以肺顺应性降低、肺内分流增加及通气/血流比例失调为主。严重ALI或ALI的最严重的阶段被定义为ARDS。ALI是导致重症患者呼吸衰竭的主要原因,大量实验和临床证据表明,
3、促炎和抗炎细胞因子在ALI/ARDS中起关键作用[2]。重建促炎和抗炎细胞因子平衡,协调细胞因子的释放,阻断炎性介质的瀑布反应已成为ALI/ARDS研究的热点[3]。1 细胞因子的概念细胞因子是由炎性细胞刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质,作为细胞间信号转导分子,主要调节免疫应答、参与免疫细胞分化发育、介导炎性反应刺激造血功能并参与组织修复等。根据细胞因子在炎性反应中的不同作用分为:促炎细胞因子和抗炎细胞因子[4]。2 细胞因子的特性2.1 促炎细胞因子 也称前炎性因子,主要包括肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)、白细胞介素
4、1(interleukin-1,IL-1)、IL-6、IL-8、干扰素γ(interferon-γ,IFN-γ),与炎症的发生发展密切相关[4]。2.1.1TNFTNF是一种单核因子,主要由单核细胞和巨噬细胞产生,脂多糖是较强的诱导剂。IFN-γ、单核细胞集落刺激因子(macrophagecolonystimulatingfactor,M-CSF)、粒-单核细胞集落刺激因子(granulocytemacro-phagecolonystmiulatingfactor,GM-CSF)对单核细胞/巨噬细胞产生TNF-α有诱导作用,而前列腺素则有抑制作用。TNF-α被认为是引起A
5、LI/ARDS最重要的细胞炎性因子之一。其作为重要的信号因子,能启动、放大和延续全身或局部炎性反应。ALI/ARDS时,TNF-α主要来自肺泡巨噬细胞,可以激活损伤的粒细胞、内皮细胞、血小板等,进一步释放氧自由基、脂质代谢产物、溶酶体酶等介质,诱导组织细胞损害,引起ALI/ARDS。TNF-α能诱导IL-10及IL-4的合成,而二者又可强烈的抑制TNF-α、IL-1、IL-6等炎性介质的合成。TNF-α还可动员、趋化、黏附、聚集、激活多形核白细胞(polymorphonuclear,PMN),并能动员骨髓白细胞进入血液循环。TNF-α能促进PMN的吞噬能力,促进PMN脱颗
6、粒和释放溶酶体,增强PMN呼吸爆发,产生大量脂质代谢产物,引起为血管舒缩异常和微血栓形成,促进ALI/ARDS发生。2.1.2IL-1IL-1是另一种主要的促炎因子,与TNF一起共同启动炎性反应[5]。IL-1是由巨噬细胞产生的炎性细胞因子,分为IL-1a、IL-1β和IL-1受体拮抗剂(interleukin-1receptorantagonist,IL-1ra)。IL-1β又名淋巴细胞活化因子、前炎性反应细胞因子,其可刺激内皮细胞表达IL-8和白细胞黏附因子,IL-8可促进中性粒细胞的跨膜游出。IL-1可激活血管内皮细胞,增加炎性介质的释放,诱导或上调血管内皮细胞表达
7、黏附分子,吸引PMN聚集。与TNF相似,IL-1的生物学效应都是因为其他致炎因子生成的增多而引起的。因为IL-1位于细胞表面,所以活化的巨噬细胞可以通过直接的细胞接触而使T细胞增殖。IL-1还可以增量调节环氧化酶2的表达,而增强前列腺素合成的关键阶段。2.1.3IL-6 又名B细胞刺激因子,具有广泛生物活性和免疫调节作用。IL-6主要由T细胞、内皮细胞、单核细胞产生。当创伤、休克、感染、手术等刺激因素作用于机体时,IL-6可异常增高,其激活补体及C-反应蛋白的表达,产生细胞损害,同时可诱导产生黏附因子,还可激活星形胶质细胞、血
