鼻咽癌遗传学研究进展

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1、鼻咽癌遗传学研究进展【摘要】　　鼻咽癌是我国南方最常见的恶性肿瘤之一，具有明显的家族聚集性和国外中国南方移民后裔中较高的发病率，存在基因组不稳定的特点，易受理化、生物性等致癌因素的攻击，是一种遗传和环境因素共同作用的多基因遗传性肿瘤。全文主要针对鼻咽癌基因组不稳定性、表观遗传学改变、遗传易感性（区）和易感基因克隆等方面取得的相关进展进行综述。【关键词】鼻咽肿瘤　遗传学　基因组不稳定性　表观遗传学　易感基因　　鼻咽癌是中国特色癌，被西方学者俗称“中国癌”（ChineseCancer），在我国南方（广东、广西、福建和湖南等）是最常见的恶性肿瘤之一，严重危害人类的身心健康。鼻咽

2、癌的病因除了广为人知的理化因素（如化学致癌物等）和生物因素（如EB病毒感染等）外，机体自身的遗传易感性在鼻咽癌的发病过程中发挥了非常重要的作用。大量的流行病学调查结果表明，鼻咽癌具有明显的家族聚集性和国外中国南方移民后裔中较高的发病率。早在20世纪80年代，我们就已证实鼻咽癌患者存在基因组不稳定的特点，有遗传脆弱性，易受理化、生物性等致癌因素的攻击[1]。这都说明鼻咽癌发病具有重要的遗传基础和遗传易感性。本研究主要针对鼻咽癌的基因组不稳定性、表观遗传学改变、遗传易感性和易感基因克隆等方面取得的相关进展进行综述。1鼻咽癌基因组不稳定性1.1染色体不稳定性鼻咽癌的染色体核型多

3、为非整倍体，其染色体畸变以易位、缺失和重复多见，常出现恒定的非随机染色体畸变。夏家辉等[2，3]首先在鼻咽癌类淋巴母细胞中发现1号和3号染色体相互易位所导致的巨大亚着丝粒染色体。随后，邓龙文等[4，5]也发现3q+的亚着丝粒染色体及7q+，断裂点在7q32或7q23。LoKEK/ERK和Rb/E2F两条通路阻止细胞周期进程，抑制鼻咽癌细胞生长和恶性生物学行为[59，60]。同时发现BRD7编码蛋白能够与乙酰化组蛋白H3结合，具有bromodomain结构域依赖性，是一个bromodomain蛋白家族新成员[42]；含有一个功能性的核定位信号序列，能够与核转录因子BRD2、

4、IRF2等发生交互作用[61~63]，下调E2F3启动子的活性[60]，是一个潜在的核转录调节因子。通过对BRD7基因编码区进行单核苷酸多态性（cSNP）分析，在其编码区发现了3个cSNP（C450T、A538C和A737G），其中C450T与A737C多态性偶联改变发生在87.7%的鼻咽癌活检组织和配对的外周血、所有鼻咽癌家系的患者及8个易感成员，而仅存在于22%的正常人外周血标本中。说明C450T和A737C偶联的多态性改变是鼻咽癌发生和发展的重要遗传易感风险因子（P<0.01）[51]。SPLUNC1：SPLUNC1(NASG)主要表达在鼻咽上皮和气管组织，是

5、一个在鼻咽癌中低表达或表达缺失的鼻咽上皮组织相对特异性基因。在鼻咽癌发生的早期（轻度不典型增生）就已明显表达下调[64]。SPLUNC1蛋白为分泌性蛋白，覆盖在鼻咽上皮表面，在上皮组织与外界环境中的有害物质之间形成一层液体的免疫屏障，并具有抵抗微生物入侵（如EBV和纳米细菌）和结合细菌脂多糖的作用，从而确定了SPLUNC1是鼻咽部的一种固有免疫保护分子，可能在鼻咽癌发生的极早期阶段起固有免疫保护作用[65]。NGX6：NGX6是通过定位候选克隆和文库筛选等方法从鼻咽癌的高频杂合性缺失区9p21~22分离克隆的全长新基因。该基因在鼻咽癌组织和细胞系中表达下调，能抑制鼻咽癌细

6、胞增殖与肿瘤形成，抑制肿瘤的侵袭与转移，与鼻咽癌的淋巴结转移呈负相关。同时发现它能与细胞外黏附分子ezrin能发生交互作用，可能通过与ezrin的交互作用及对EGF/Ras/MAPK通路的负性调节作用而抑制鼻咽癌细胞的恶性增殖和侵袭转移[66，67]。通过大规模测序、动态等位基因特异性杂交(DASH)等技术，在大量鼻咽癌和正常对照组人群中对该基因进行了进一步单核苷酸多态(SNP)分型，在NGX6的上游调控区发现了一个新的SNP位点SNP(rs879284)，是鼻咽癌发生和发展的重要遗传易感风险因子[52]。鼻咽癌是一种复杂的遗传性肿瘤，其遗传易感基因的克隆与鉴定是一项长期

7、而艰巨的工作。虽然目前尚无明确遗传易感基因的报道，但随着鼻咽癌遗传易感区域的精细定位及系列鼻咽癌抑瘤基因的克隆和鉴定，可以乐观地预期鼻咽癌遗传易感基因的克隆和鉴定已为期不远。4鼻咽癌多击多步发病模式鼻咽癌的发病存在多个遗传易感基因的参与，这些易感基因分别作用于鼻咽癌发病的不同环节或阶段，若干个功能相似或互补的易感基因组成一个易感基因群，共同决定鼻咽癌的发病阶段或表型。SPLUNC1、LPLUNC1和NOR1等很可能作用于鼻咽癌发病的极早期，在鼻咽上皮的固有免疫保护或抵抗外来化学致癌物入侵过程中发挥重要作用，其表达的缺失或失活导