脆性x智力低下蛋白结构及功能的研究进展

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1、脆性X智力低下蛋白结构及功能的研究进展【关键词】脆性X综合征；基因；RNA结合蛋白质类；树突　　脆性X综合征（fragileXsyndrome,FXS）是一种发病率仅次于唐氏综合征的遗传性智力低下疾病，其发病率在男性为1/4000，女性为1/8000。临床主要表现为：程度不等的智力低下、巨睾丸、特殊面容、语言发育障碍以及行为异常（如注意力集中时间短、拍手、目光接触回避）等。脆性X智力低下1基因（fragileXmentalretardation1gene,FMR1）位于染色体Xq27.3,由17个外显子和16个内含

2、子组成，横跨38kb。其5'末端非编码区有一CGG三核苷酸重复序列，在其上游250bp左右有一CpG岛，其甲基化可导致脆性X综合征。根据CGG三核苷酸重复数，可以把FMR1基因分为四种类型：正常型（normaltype,n<50），中间型（intermediatetype,50　　1脆性X智力低下蛋白的结构　　FMR1基因编码的脆性X智力低下蛋白（fragileXmentalretardionprotEin，FMRP）蛋白主要位于细胞质，少量见于细胞核，分布于哺乳动物的脑、睾丸、脾、血液、肝等组织，由632个

3、氨基酸残基组成，分子量约为69～70kDa。其氨基酸序列可以分为三个部分：N末端（1～204），2个KH结构域（205～422），C末端（516～632）（图1）,其中N末端（NterminaldomainofFMRP,NDF）是一高度保守的氨基酸序列，而高度可变的C末端则含有一RGG框（精氨酸甘氨酸簇），2个KH结构域（核蛋白K同源结构域）即KH1与KH2结构域分别由外显子7和外显子8、9编码，而RGG框则由外显子15、16编码。FMRP还有一个核定位信号（NLS）和一个核输出信号（NES），分别位于FMRP的

4、第115150氨基酸残基内和FMR1基因第14外显子编码的氨基酸序列内。FMRP含有四个RNA结合区域，分别为KH1结构域，KH2结构域，RGG框以及位于NDF的RNA结合区域。　　1.1KH结构域　　KH结构域首次发现于人不均一核酸核糖核蛋白K（humanheterogeneousnuclearribonucleoprotEInK，hnRNPK），由大约70个氨基酸残基组成，广泛存在于原核和真核生物的多种蛋白中，一般以多拷贝的形式存在，如在FMRP中存在两个KH结构域，hnRNPK中有三个KH结构域。KH结构域

5、因其二级结构的三维空间折叠方式不同可以分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型是β1α1α2β2β’α’方式，Ⅱ型则是α’β’β1α1α2β2方式，所有典型的KH结构域都有一GXXG环［1］。KH结构域可以与RNA相结合并调节转录与翻译以及细胞的发育。FMRP蛋白的KH2结构域能与序列特异性的RNA复合物结合，此复合物被称为环环假结体（looplooppseudoknot），或是kissing复合体(kissingplex)，而位于KH2结构域内的Ile304Asn突变可导致其不能与kissing复合体结合，表明完整的KH结构域是

6、FMRP与靶RNA结合所必需的［2］。　　1.2RGG框　　RGG框是由ArgGlyGly重复片段组成的RNA结合区域，首次发现于人不均一核酸核糖核蛋白U(hnRNPU)的C末端。FMRP蛋白C末端RGG框能与富含鸟嘌呤的RNA结合，此RNA具有Gquadruplex结构（鸟嘌呤四联体），RGG框通过特异性识别Gquadruplex结构而结合RNA。FMRPRGG框可与Sc1RNA通过疏水键和氢键以及静电作用力相互结合，而这种结合可以增加RNAGquadruplex结构的稳定性，FMRPRGG框能与靶RN

7、A结合除了靶RNA具备Gquadruplex结构外，还必须具有径环或是stemGquartet连接部位［3］。但Bole等随后的研究表明具有Gquadruplex结构的RNA就足以结合FMRPRGG框，径环结构可能具有校正FMRPRGG框与靶RNA正确结合的功能［4］。　　1.3NDF　　FMRP蛋白的NDF由134个氨基酸残基组成，具有热稳定性和β结构，可形成稳定的二聚体。NDF与已知的任何RNA结合区域都没有同源性，但与“Royal家族”中的Tudor蛋白具有高度同源性［5］。研究显示，FMRP的NDF是

8、由一短的α螺旋连接两个重复的Tudor结构域组成，其中第二个Tudor结构域能与甲基化的赖氨酸及一种82kD大小的FMRP结合蛋白(82kDFMRPinteractingprotein，82FIP)相互作用，且NDF还含有一3D的核定位信号,故NDF折叠结构的不稳定性可改变FMRP在细胞核的定位［6］。　　2FMRP的功能　　2.1FMRP与靶RNA