莫西沙星类似物的合成及其体内外抗菌活性论文

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1、莫西沙星类似物的合成及其体内外抗菌活性论文王菊仙曹珏李素杰刘明亮郭慧元【摘要】目的合成具有良好抗菌活性的莫西沙星类似物。方法以盐酸莫西沙星为原料，先与甲基乙烯酮发生加成反应生成N(3氧代1正丁基)莫西沙星(1)，接着经氧化并重排及中和反应得到N羟基莫西沙星(2)。测定化合物1和2的体内外抗菌活性。结果1的体外活性与对照药莫西沙星基本相当，且优于2(P0.05)；1和2对试验菌株所致小鼠系统感染均具有疗效，其中1的体内疗效与对照药莫西沙星基本相当(P0.05)，且优于2(P0.05)。结论在莫西沙星7位侧链的亚氨基上引入3氧代1正丁基后其活性基本保持，但

2、引入羟基后其活性明显降低。【关键词】氟喹诺酮；莫西沙星；莫西沙星类似物；合成；体内、外抗菌活性ABSTRACTObjectiveTosynthesizemoxifloxacinanaloguesentofmoxifloxacinhydrochlorideethylvinylketoneprovidedN(3oxobutyl)moxifloxacin(1),oxifloxacin(2)viaoxidation(Noxide),spontaneouslyrearrangementandneutralization.Antibacterialactivityof1and

3、2oxifloxacin.ResultTheinvitroantibacterialactivityagainst50Gramnegativeand110Grampositivestrainsof1oxifloxacin,buthigherthan2(P0.05).Theinvivoresultsshooxifloxacin(P0.05)againstsystemicinfectionmodelinmice,andhigherthan2(P0.05).ConclusionIntroductionof3oxobutylorhydroxylintomoxifloxac

4、inresultedinparableordecreasingantibacterialactivities.KEYoxifloxacin;Moxifloxacinanalogues;Synthesis;Invitroandinvivoactivity.莫西沙星(moxifloxacin，MOFX)是德国Bayer公司1999年开发上市的第四代喹诺酮类抗菌药.freelaTof质谱仪测定。采用美国国家临床实验室标准化研究所(CLSI)推荐的琼脂二倍稀释法。化合物1和2用灭菌双蒸水溶解(分别用乳酸和DMSO助溶)，对照药莫西沙星用0.1mol/LNaOH水溶液溶解，然后

5、均用灭菌双蒸水稀释至所需的药物终浓度，即128、64、32、16……0.03、0.015和0.008μg/ml，分别取药液1ml于灭菌培养皿中，再于各培养皿中加入19ml加热融化为液体状的MH固体琼脂培养基，用多点接种仪(DenleyA400)将细菌接种于含有不同药物浓度的琼脂平皿表面，每点接种菌量约为105CUF/ml，于35℃孵育18～24h观察结果，以无菌生长的平皿培养基中所含药物浓度即为药物对该菌的MIC。体内抗菌活性的测定试验用药均用0.9%生理盐水配制，剂量组间距为1∶0.65～1∶0.8，每个化合物均设5个剂量组。挑取试验菌的2～3个单菌落接种于MH肉汤(

6、链球菌接种于10%脱纤维兔血肉汤中)，37℃培养18h，用5%灭菌干酵母液适当稀释后作为试验菌液备用。取健康昆明种小鼠，体重18～22g，随机分组，每组5只小鼠，雌雄兼用，吸取上述不同稀释度的菌液分别腹腔注射入小鼠体内，每鼠0.5ml，感染后连续观察7d，并记录小鼠死亡数，以引起小鼠100%死亡的最低菌量作为最小致死菌量(MLD)。用该菌量作为体内保护试验的感染菌量。将实验动物按性别、体重随机均匀分组，每组10只小鼠，雌、雄各半，分别给小鼠腹腔注射感染菌液(1MLD，每只鼠0.5ml)感染后，给小鼠口服灌胃和静脉注射不同浓度的试验用药，每只鼠0.5ml/(次·20g)；

7、口服给药则4h后再灌胃一次，同时设感染对照组，记录感染后7d内小鼠死亡数，按Bliss法计算半数有效剂量ED50及95%可信限，并进行统计学处理。致谢：1HNMR、MS由国家药物及代谢产物分析研究中心测定；体内、外抗菌活性由四川抗菌素工业研究所药理室张淑华教授等测定。【