雌二醇鼻腔喷雾剂大鼠体内的药动学研究

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1、雌二醇鼻腔喷雾剂大鼠体内的药动学研究【摘要】目的对雌二醇鼻腔喷雾剂大鼠体内药动学进行研究。方法对大鼠鼻腔给予雌二醇随机甲基化β环糊精包合物的生理盐水溶液、雌二醇乙醇溶液和3种剂量的雌二醇鼻腔喷雾剂，用非隔室模型统计矩法进行了药物动力学研究，并与静脉注射雌二醇相比较计算绝对生物利用度。结果雌二醇鼻腔喷雾剂三剂量给药组，雌二醇包合物生理盐水溶液和雌二醇乙醇溶液剂给药组的Tmax分别为30、25、13、20和5min，Cmax分别为72.41、74.72、259.21、20.51和60.65ng·mL-1，MRT分别为69.60、146.52、740.65、130

2、.55和16.68min。3个剂量组的雌二醇鼻腔喷雾剂的绝对生物利用度分别为86.87％、65.83％和48.99％，雌二醇包合物溶液组和雌二醇乙醇溶液剂组的绝对生物利用度分别为56.44％和24.38％。结论雌二醇鼻腔喷雾剂0.16和0.48mg·kg-1剂量组的绝对生物利用度均高于单独鼻腔给予雌二醇环糊精包合物溶液和雌二醇乙醇溶液组。【关键词】雌二醇鼻腔喷雾剂随机甲基化β环糊精药动学雌二醇（Estradiol,E2）是内源性最强的雌激素，临床上用于改善更年期症状，预防骨质疏松症，防治妇女卵巢切除和原发性卵巢功能障碍等。目前E2的补充疗法最常用的方法是口服、经

3、皮及阴道补充疗法，但是这些方法在使用中都有一定的局限性。口服给药存在肝肠的首过效应,所以生物利用度比较低［1,2］，经皮给药的病人中10％～30％会有皮肤刺激的现象［3］，阴道用制剂具有子宫放大反应，且患者适应性差［4］。近年来，鼻腔给药系统因其生物利用度高，使用方便，给药剂量下毒副作用小等特点被广泛应用作为药物的给药形式，尤其是雌激素类药物的鼻腔给药方式还能够防治绝经期所带来的后遗症（骨质疏松症），从而提高病人的依从性，更易被患者接受。本文的目的是研究自制雌二醇鼻腔喷雾剂的大鼠体内药动学，并与雌二醇乙醇溶液和雌二醇包合物溶液进行对比。　　1仪器与试药　　1．1

4、仪器　　日立L7200高效液相色谱仪（日本）；日立L7485型荧光检测器（日本）；812型恒温磁力搅拌器（上海司乐仪器有限公司）。　　1．2试药　　雌二醇（浙江医药股份有限公司仙居制药厂）；乌拉坦（中国医药上海化学试剂公司）；随机甲基化β环糊精（randomlymethylatedβcyclodextrin,RAMEB,德国瓦克公司）；壳聚糖（大连鑫蝶甲壳素有限公司）；对羟基苯甲酸乙酯（沈阳市东兴试剂厂）；苯扎氯铵（Sigma公司）；甲醇（色谱纯，天津康科德试剂公司）；其他试剂均为分析纯。　　1．3动物　　EB以1∶1的摩尔比制备包合物，壳聚糖的用量

5、为1％，苯扎氯铵的用量为0.01％，氯化钠调节等渗，pH值在4.0～6.0之间。　　2．1．2E2RAMEB包合物溶液的制备称取适量的E2RAMEB包合物溶解于生理盐水中，氯化钠调节等渗，即得。　　2．1．3E270％乙醇溶液的制备称取E2原料药适量，将其溶于70％乙醇中即得。　　2．1．4E2注射剂的制备称取适量的E2，将其溶解于注射用水配制的0.01％（质量浓度）RAMEB溶液中，即得。　　2．2给药剂量的确定　　　　按体表散热量折算，250g大鼠的剂量为60kg人用剂量的0.025倍，再根据鼻腔给药和静脉注射给药的差异性及在测定过程中的准确性，确定雌二

6、醇鼻腔喷雾剂的给药剂量分别为0.16、0.48和1.60mg·kg-1，E2RAMEB包合物生理盐水溶液、雌二醇乙醇溶液剂和静脉注射给药的剂量均为0.16mg·kg-1。　　2．3给药方法及血浆样品的采集　　2．3．1鼻腔给药方法及血浆样品的采集取雄性SD大鼠，体质量200～250g，腹腔注射1.2g·kg-1的乌拉坦使大鼠麻醉，固定，打开颈部，暴露气管与食管，取一段聚乙烯管插入气管以维持呼吸。再在颈总静脉上插管供取血用。用微量注射器前接一柔软PE管插入大鼠鼻孔约5mm，缓慢滴入药液。给药后立即结扎食管以防药液从鼻腔流失。给药后取血时间点为5、10、20、30

7、、45、60、90、120、150、180min，每次取血0.4mL，8000r·min-1离心15min，取出上层血浆，－20℃冷冻保存。　　2．3．2静脉给药方法及血浆样品的采集大鼠麻醉，剪开一侧腹股沟皮肤，暴露浅表股静脉，分离覆盖黏膜层，左手食指按住股静脉近心端，待股静脉充盈后，1mL注射器配4号针头，以30°角进行静脉穿刺，推注药液无阻力感，表明针头在血管中，继续缓慢推完药液，给药完毕后用干棉球压迫止血。眼眶取血。给药后取血时间点为5、10、20、30、45、60、90min，每次取血0.4mL，8000r·min-1离心15min，取出上层血浆，－20

8、℃冷冻保存。　　2．4R