垂体瘤转化基因与肺癌论文

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1、垂体瘤转化基因与肺癌论文【摘要】垂体肿瘤转化基因是于1997年被分离出的一种肿瘤转化基因,在多种肿瘤组织内有高表达，具有反转录、诱导细胞转化、抑制姐妹染色单体分离及诱导细胞凋亡和染色体非整倍体性等功能。研究证明PTTG在肺癌组织中可有高表达，且其高表达与肺癌的发生发展关系密切，有望成为肺癌基因治疗新的靶位点。【关键词】肺肿瘤癌基因垂体肿瘤转化基因1PTTG生物学特征1997年，LinPei等从大鼠垂体肿瘤细胞系GH4中分离出的mRNA，构建了一个cDNA文库，用396bpDNA片段作探针，从cDNA文库中分离出一条长约974b

2、p的cDNA克隆.freelAL等1进一步研究也表明Sp1对于肿瘤中PTTG表达的转录调节具有重要作用。2.2PTTG与细胞转化有研究显示PTTG在无其他辅助癌基因的参与下即能引起细胞转化。进一步研究发现，表达PTTG的3T3细胞能促进bFGF转录和分泌，推测PTTG可能通过FGF家族发挥作用。PTTG蛋白中PXXP区域对PTTG介导的细胞转化活性非常重要，它是SH3潜在结合位点，而SH3又是细胞内小G蛋白重要的信号转导介质。PXXP区域内的点突变(p163A，p170L，p172A和p173L)可导致PTTG丧失诱导细胞转化

3、，肿瘤形成和促进bFGF产生能力，但是仍有PTTGmRNA和蛋白质表达，推测PTTG可能通过SH3介导的细胞内信号转导途径发挥作用。BoelaertK等2研究表明PXXP结构和磷酸化有可能对PTTG在体外的不同活性产生独立而又关键的影响。他们认为磷酸化可能调节PTTG影响细胞增殖和转化的能力。Pei认为PTTG可通过激活癌基因c-myc而引起细胞转化和肿瘤形成。2.3PTTG基因的反式激活作用Chien等利用酵母2-杂交筛选等技术发现了一种新蛋白质，称为PTTG结合因子（PBF），其在体内体外均可特异性地与PTTG结合，促进P

4、TTG向核内移位及加强其反式激活功能。Pei等进一步研究发现MAPK使PXXP花图结构域中的Ser162磷酸化，促使PTTG由细胞质向细胞核转位，并进而促进PTTG转录激活bFGF。Ishikayc结合，从而激活c-myc转录，c-myc蛋白过度表达可促进细胞转化及多种肿瘤发生。因此，PTTG也可能通过反式激活作用激活原癌基因，生长因子等间接致癌。2.4PTTG抑制姐妹染色单体分离PTTG作为人类封闭素（Securin）可以粘附于分裂酶(separase/ESP1)，抑制姐妹染色单体分离，破坏细胞分裂，导致染色体不稳定。ESP

5、1（estradiol-stimulatedprotein1）是目前惟一能促使姐妹染色单体分离的基因，用RNAi的方法干扰Hela细胞的ESP1后导致细胞变成多倍体细胞，引起细胞凋亡3。罗勇军等4准确检测了ESP1与PTTG在A549、SPC-A-1和MRC-5细胞S和G2/M的表达变化,提示肿瘤细胞的染色体非整倍体性与PTTG的表达增高有关，说明细胞中姐妹染色体的分离主要依靠于ＥＳＰ1在Ｇ2/Ｍ期被激活，而导致姐妹染色体的分离。推测PTTG诱导肿瘤形成是由于姐妹染色单体不能正常分离，导致非整倍体的形成，进一步发展成为肿瘤。2

6、.5PTTG诱导细胞凋亡和染色体非整倍体性双重作用目前结果5~7表明PTTG过度表达可引起p53依赖性和p53非依赖性细胞凋亡，而在p53缺乏情况下，PTTG仍可导致细胞非整倍体形成并可促进遗传的不稳定性。PTTG这种既能导致细胞凋亡，又能引起细胞非整倍体形成的双重作用是独特的，是PTTG诱导肿瘤形成的一种可能机制。3PTTG与肺癌的关系自PTTG发现以来，有关PTTG与肿瘤的研究日益增多。众多研究结果显示8~13，PTTG在垂体瘤、肺癌、乳腺癌、甲状腺癌及其它消化道肿瘤等肿瘤组织中均有较高的表达，且与肿瘤的发生发展关系密切，

7、并可能具有预后判断与指导辅助治疗的作用。HondaS等10对已知p53状况的原发性非小细胞肺癌中PTTG与抑制染色体分离及影响bFGF表达的情况进行了研究，结果显示肺癌组织中的PTTGmRNA平均相对值1.46，明显高于正常肺组织的平均相对值（0.88），差异具有统计学意义。无论p53状况如何，PTTG的平均相对值与tCINs或bFGF的免疫反应性均无关。尽管PTTG对tCINs和bFGF的产生并不是惟一因素，证据表明过度表达的PTTG在原发性非小细胞肺癌的发生发展中起重要作用。孙少萍等14研究显示PTTG与c-myc在肺癌中

8、的表达呈明显的正相关，提示两者在肺癌的发生发展中可能存在协同作用，但其详细机制还需进一步研究。邓国敏等15研究证实PTTG在肺癌组织尤其是肺腺癌中表达上调，提示该基因对肺癌的发生、发展起重要作用，同时认为PTTG基因有望成为肺癌基因治疗新的靶位点。而MuYM等16应用从人垂体