klotho基因及其多态性的研究进展

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1、Klotho基因及其多态性的研究进展【关键词】klotho基因；多态性；研究进展　　Klotho基因是Kuro等〔1〕于1997年发现的与衰老有关的新基因，并用古希腊神话中纺织生命之线女神的名字命名。Klotho基因被敲除的小鼠(KL-/小鼠)可出现类似人类衰老的各种表型，如寿命缩短、不育症、动脉硬化、皮肤萎缩、骨质疏松、肺气肿等。近年来对klotho基因多态性与疾病的关系逐渐受到重视，现将有关研究现状综述如下。　　1Klotho基因的结构Klotho基因长50kb，由5个外显子和4个内含子组成〔2，3〕。人的klotho基因位于1

2、3q12，klotho基因的操纵子内没有TATA盒和CAAT盒，但有5个潜在的SP1结合位点，外显子1及旁侧2000bp序列中，G+C的平均含量为66.75%，最高达到98%，提示在这一区域有CpG岛的存在〔1，4〕。在klotho基因结构中，其RNA存在着一个潜在的可变剪切位点，这一位点如果接受了一个50bp片段的插入，该插入序列末尾的两个核苷酸TA就会与外显子4的第一个核苷酸G共同构成一个终止密码TAG，使得RNA由此截断形成一个短的开放阅读框，仅含3个外显子和2个内含子而编码分泌型klotho蛋白。但如果可变剪切位点没有50bp

3、片段的插入，其RNA就是一个完整的结构，包括5个外显子和4个内含子，编码形成一种膜型klotho蛋白。人的膜型klothocDNA全长3036bp，分泌型cDNA全长1647bp。膜型klotho基因表达的膜型蛋白是一种单跨膜蛋白，包括一个N端信号序列、带有两个内部重复片段的KL１和KL２细胞外区域，一个单跨膜区和一个短的胞内区。在KL１和KL２之间有一段LysLysArgLys的碱性氨基酸序列，可能为蛋白酶裂解位点，该位点有时可能被裂解，释放出小肽而作为体液因子发挥作用。而分泌型klotho基因表达的分泌型蛋白由于可变剪切的原

4、因，仅含有N端序列和KL１胞外区，缺少了KL２胞外区、跨膜区和胞内区。人的膜型蛋白含有1012个氨基酸，分泌型蛋白含有549个氨基酸。　　2Klotho基因多态性Klotho基因共含有400多个单核苷酸多态性(SNPs)，其中影响转录和蛋白表达的主要是启动子区和外显子区的SNPs，其中启动子区有16个SNPs，5个外显子区共有15个SNPs，其余均在内含子内。目前研究最多的是KLVS〔5〕，包含6个SNPs，位于外显子2区附近，3个SNPs在外显子2区内，其中1个为无义突变，另两个F352V（A1056G）和C370S（G1110C

5、），这6个SNPs处于完全连锁不平衡。KLVS具有明显的种族特异性，白种人群有20%～31%的变异〔5，6〕，而日本和韩国等亚洲人群未发现变异〔7，8〕。其他如启动子395也存在GA变异，在正常人群中G、A的频率分别为80.4%～85.7%和14.3%～19.6%〔7，9，10〕。该等位基因是Kag/dl，收缩压升高6.51和18.97mmHg，提示KLVS纯合型患心血管疾病的危险度最高。用Cox回归分析，KLVS纯合型和野生型较杂合型相对危险度提高了4.49和2.15倍。以上报道均提示KLVS基因与心血管疾病密切相关。除

6、KLVS基因外,在亚洲地区也进行了启动子区G395A与心血管疾病关系的研究其关系目前尚不明确。Imamura等〔9〕认为冠状动脉狭窄患者klotho基因395A等位基因频率(29.9%)明显高于对照组(19%)，调整后的P=0.029，而冠状动脉痉挛组(23.4%)与对照组无显著性差异，从而推测395A可能是冠心病独立的基因危险因子。而Rhee等〔15〕在对274例因胸痛进行冠状动脉造影检查的韩国人G395A分型中发现，冠心病患者携带A等位基因(GA+AA)的频率(45.1%)与非冠心病患者(54.9%)相比，两者无显著差异

7、(P=0.746)，目前395A等位基因是否是冠心病筛选基因还有待大样本进一步证实。　　3.2Klotho基因与骨质疏松　　人的骨质密度是基因和环境共同作用的结果，实际上Ralston等〔16〕认为基因在骨质密度方面可能起到50%～80%的作用，而且不同基因在不同年龄阶段起着不同作用。由于KL-/-小鼠可出现类似人类衰老的各种表型，包括骨质疏松，由此推测klotho基因多态可能与骨质疏松有关。Ka等〔20〕在对1793例无糖尿病家族史的2型糖尿病患者、1619例正常对照和来自509例2型糖尿病家庭的1616例个体进行klotho基因

8、F352V检测，证明糖尿病患者FV+VV基因型（28%）与正常对照（28%）无显著差异，用FBAT软件进行家系关联性分析，发现V等位基因与糖尿病并无明显关联，提示在大型病例对照研究和家系研究中并未发现klotho基因F