klotho基因功能研究进展

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1、万方数据第31卷第2期2010阜青海医学院学报JOURNALOFQINGHAIMEDICALCOLLEGEV01．31No．2‘2010Klotho基因功能研究进展郜茜(青海大学附属医院消化科)中图分类号R78文献标识码BKlotho(KI)基因是由Kuro—O等⋯在1997年研究自发性高血压时偶然发现的，后确认Klotho基因缺失鼠(1(1一／一)的表型类似人类的衰老表现，包括寿命缩短、动脉硬化、皮肤肌肉萎缩、认知障碍、运动神经元受损、软组织钙化、听力下降、骨质疏松旧“]。反之，Klotho基因高表达可延长实验动物的寿命心]，说明它是一个衰老抑制基因。当Ⅺ表达异

2、常时，出现一系列与衰老及与衰老密切相关的疾病∞J，提示Klotho基因在衰老和衰老相关疾病的发生中起着重要作用。同时在一些病理状态下，Ⅺ表达变化也和疾病的发展、预后密切相关。近年研究发现，Ⅺ抗衰老的作用主要是通过抗氧化、抗凋亡功能实现的，本文就这方面研究作一综述。1l(1的一般生物学特点l(1基因1997年由Kuro—O等⋯首先从表现为衰老的模型小鼠中克隆成功，随后发现人和大鼠中也存在l(1基因，且它们之间具有较高的同源性(83％)。Ⅺ基因在人和小鼠中均定位于第13号染色体(13q12)，基因全长50kb，包含5个外显子，可通过选择性拼接产生两种蛋白产物上，一种为

3、膜型Ⅺ蛋白，人的膜型Ⅺ蛋白全长有1012个氨基酸残基(小鼠为1024个)，为跨膜蛋白，该类型主要在肾脏、胎盘、小肠和前列腺中表达；另一种为分泌型Ⅺ蛋白，人的分泌型日蛋白全长有549个氨基酸残基(小鼠为550个)，该类型缺乏跨膜结构和胞内结构，它以游离的形式发挥功能，在人的大脑、海马、胎盘、肾脏、前列腺和小肠等组织中均检测到其存在，在血清中也检测到Ⅺ蛋白的存在旧1。目前认为血循环中的Ⅺ蛋白作为一种激素参与对机体功能的调节，它可与细胞表面的受体结合，抑制细胞内胰岛郜茜(1975一)，女，汉族，青海籍，主治医师素和胰岛素样生长因子一l(insulin／IGF)的信号转导

4、通路，对多种靶器官发挥生理效应"J。2l(1基因的抗氧化作用及抗凋亡作用活性氧簇(Reactiveoxygenspecies，ROS)在缺血、中毒、免疫等因素介导的组织损伤中的作用日益引起人们的重视，氧化应激是缺血再灌注引起急性肾损伤的一个重要原因旧j。动物实验和体外实验都证实了ROS在组织损伤中的作用，并把清除氧自由基作为治疗的重要方法之一。有研究表明动物在应激状态下体内K1mRNA和蛋白表达下降。Mi—tobe等po对小鼠肾脏内髓集合管3细胞(Mousein-nermedullarycollectingduct3，mIMCD3)进行培养观察发现，在过氧化氢(H

5、：O：)诱导的氧化应激状态下I(I表达降低，凋亡细胞数目增加，并且这种改变和剂量、时间的变化呈正相关，可将其作为氧化应激状态下组织细胞凋亡的一个指标¨⋯。Haruna，Y¨lJ等发现肾小球肾炎的小鼠动物模型在40周时肾组织凋亡细胞数较转Ⅺ基因小鼠(ICGN／KITG)增多明显，并伴有抗凋亡蛋白Bcl一2的下调及凋亡蛋白Bax的上调。Yamamoto等¨21观察了I

6、的氧化损伤；在服用致死剂量的百草枯(除草剂，可产生过氧化物)后EFmKIA8鼠的寿命长于野生型小鼠；在培养HeLa细胞的培养基中加入百草枯，处理组中加入可溶性的Ⅺ蛋白，观察细胞脂质氧化。和对照组比较，处理组脂质过氧化情况较对照组明显减轻；在中国仓鼠卵巢细胞(CHO)细胞培养基中加入百123万方数据草枯，处理组中加入可溶性l(1蛋白，发现和对照组相比处理组中细胞凋亡数目明显降低，以上实验均提示Kl具有抗氧化、抗应激、抗凋亡的作用，并认为其机理可能为K1蛋白和细胞表面的Kl受体结合抑制特异性转录因子FOXO的磷酸化，加速了FOXO的核转位，细胞核的FOXO直接和超氧化

7、物歧化酶2(SOD2)启动子相结合使SOD2表达增加，有利于对过氧化物的清除。但Ikushima等¨到发现l(1也可抑制由依托泊苷诱导的凋亡反应，依托泊苷是一种拓扑异构酶Ⅱ的抑制剂，其诱导的凋亡和氧化应激有一定的关系，说明Ⅺ抑制凋亡可能还可通过另一条通路进行，即insulin／IGF—MnSOD通路，通路激活二氧化锰超氧化物歧化酶(MnSOD)的活性减轻氧化应激诱导的凋亡反应¨2

8、。Ikushima等u纠用20nM浓度的Klotho蛋白处理人脐静脉上皮细胞(HU-VEC)后，和对照组比较，caspase3和easpase9的活性明显降低，但细胞活性升高明显，提示I

9、(1还可能