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Klotho基因多态性和衰老相关性探究［摘要］目的研究Klotho基因多态性与中国汉族人群衰老的关系。方法在482例(Klotho基因(MIM：604824)位于染色体13ql2,包含5个外显子，跨越近50kb的基因组DNA,是一个衰老抑制基因［5］。过表达Klotho小鼠寿命延长；当敲除Klotho后，小鼠(klotho-/-)表现出诸多衰老相关的表型，如寿命缩短、不育、动脉粥样硬化、皮肤萎缩、肺气肿、步态障碍、异位钙化、骨质减少/骨质疏松症、肺气肿、脑垂体异常和异常的钙代谢［6］。在人群为基础的相关性研究中，Klotho基因也相关于一些衰老的表型如骨质减少/骨质疏松，动脉硬化和钙异常［2］。意大利的Chianti研究发现Klotho浓度是社区居住的老年人死亡率的独立预测因子［7］。Klotho基因和衰老相关通路insulin/IGF-1信号通路相关，它可能通过对于氧化应激的抵抗而实现延迟衰老的功能［8］。Klotho作为一个辅因子增加Klotho纤维母细胞生长因子(FGFR)复合体结合到FGF23的结合力［9］。Klotho基因的以KL-VS(F352V(rs9536314)和(C370S(rs9527025))位点为代表性的一些SNP位点受到广泛研究。在意大利中北部，对总共1089名(669名女性和420名男性)从19〜109岁无血缘关系的个体进行的研究，将研究对象划分为3个年龄段-年轻组、老年组和百岁老人组。比较Klotho基因 KL-VS等位基因频率，Klotho的杂合子基因型在老人与青年对照组相比有显著的增加，而百岁老人和青年组之间无明显差异[10]o在英国982名白种健康女性的研究发现Klotho基因的4个SNP位点-395G❷A,1110G❷A,1818C❷T,2298C❷T和白细胞端粒长度不相关[lllo在韩国的的心血管病患者中观察KlothoG-395A和C1818T不同的多态表型对衰老的影响。同一位点在不同研究的结果不同也说明了人种和种族的差别对于基因频率有较大影响。为了探讨Klotho基因多态性在衰老中所起到的潜在的作用，排除一些干扰因素如肿瘤，一些衰老相关的疾病和其他疾病的影响。在本研究中我们应用tagSNP策略选择了Klotho基因的tagSNP位点rs571118进行研究，发现Klotho基因rs571118位点G等位基因频率在老年人群高于年轻人群。本研究提示Klotho基因rs571118位点可能和中国沈阳地区汉族健康人群的衰老相关联。[参考文献][1]KenyonCJ.Thegeneticsofageing[J].Nature,2010,464(7288)：504-512.[2]HuMC,ShiizakiK,Kuro~oM,etal.FibroblastGrowthFactor23andKlotho:PhysiologyandPathophysiologyofanEndocrineNetworkofMineralMetabolism[J].Physiology,2013,75(1)：50,33. [1]KawanoKI,OgataN，ChianoM,etal.Klothogenepolymorphismsassociatedwithbonedensityofagedpostmenopausalwomen[J]・JournalofBoneandMineralResearch,2002,17(10)：1744-1751.[2]RheeE-J,OhK~W,LeeW-Y,etal.ThedifferentialeffectsofageontheassociationofKLOTHOgenepolymorphismswithcoronaryarterydisease[J]・Metabolism：clinicalandexperimental,2006,55(10)：1344.[3]ManolisAS.Klotho,SpirmingtheThreadofLife：anAnti-AgeingGene[J]・HospitalChronicles,2012,7(3)：129-132.[4]ChenT-H,Kuro-oM,ChenC~H,etaLThesecretedKlothoproteinrestoresphosphateretentionandsuppressesacceleratedaginginKlothomutantmice[J].Europeanjournalofpharmacology,2012,698(1-3)：67-73・[5]HuMC,ShiM,ZhangJ,etal.Klothodeficiencycausesvascularcalcificationinchronickidneydisease・JournaloftheAmericanSocietyofNephrology[J],2011,22(1)：124-136.[6]SembaRD,CappolaAR,SunK,eta1.Plasmaklotho andmortalityriskinoldercommunity-dwellingadults[J].TheJournalsofGerontologySeriesA:BiologicalSciencesandMedicalSciences,2011,66(7)：794-800.[1]PapaconstantinouJ.Insulin/IGFTandROSsignalingpalhwaycross-talkinagingandlongevitydetermination[J].Molecularandcellularendocrinology,2009,299(1)：89-100.[2]InvidiaL,SalvioliS,AltiliaS,etal.ThefrequencyofKlothoKL-VSpolymorphisminalargeItalianpopulation，fromyoungsubjectstocentenarians,suggeststhepresenceofspecifictimewindowsforitseffect[J]・Biogerontology,2010,11(1)：67-73.[3]ZhangF,KatoBS,GardnerJP,etal.Lackofassociationbetweenleukocytetelomerelengthandgeneticvariantsintwoageing-relatedcandidategenes[J].Mechanismsofageinganddevelopment,2007,128(7)：415-422.(收稿日期：2013-03-14)
