抗衰老klotho基因的功能及与人类疾病的关系

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1、抗衰老Klotho基因的功能及与人类疾病的关系【关键词】Klotho基因；基因表达；基因变异；衰老性疾病　抗衰老基因Klotho（KL）是1997年研究自发型高血压时发现的与衰老有关的基因〔1〕。该基因突变小鼠会过早出现与人类衰老相似的多种表现，并使其寿命缩短，而通过转基因使KL过度表达会减轻小鼠的衰老症状，延长寿命。研究显示KL基因缺陷鼠的寿命仅为野生鼠的5%～6%〔2〕，而其过度表达会使小鼠的寿命延长（雌性和雄性分别延长20%和30%）〔3〕。但是，KL基因的基础研究与人类衰老性疾病关系的研

2、究较少。　　1KL的生物学特征人和小鼠的KL基因定位于染色体13q12区域，大鼠定位于12q12区域，在KL基因结构中，其mRNA存在一个可变剪切位点，因而KL能表达膜型和分泌型两种蛋白。免疫组化和PTPCR分析表明：KL基因高表达仅限于肾脏和脑脉络膜〔4〕，但KL蛋白可对其他组织和细胞发挥作用，提示KL蛋白具有激素样作用〔5〕。　　2KL蛋白的功能　　2.1调节体内钙磷水平　　体内钙、磷平衡通过3个器官系统的共同作用而维持：消化道、肾脏和骨骼。KL基因缺陷小鼠在衰老同时，往往伴发高钙血症和高

3、磷酸盐血症，提示KL与钙磷代谢有密切的联系。成纤维生长因子23（FGF23）是一种来源于骨骼的激素，作用于肾脏，抑制磷的重吸收和维生素D（VD）的生物合成，增加尿磷排泄和抑制血清1,25(OH)2D3的水平〔6〕。研究证明，肾脏表达的KL蛋白其胞外区可与多种FGF受体直接结合，在FGF23的信号传导过程中发挥协同受体的作用〔7〕。KLFGF23信号传导刺激增生并且阻止VD介导的凋亡〔8〕。因而，KL和FGF23可能以共同的信号通路调节体内的电解质平衡。KL缺陷大鼠会阻断KLFGF23的信号

4、传导通路，导致体内1,25(OH)2D3产生增多〔1〕，血清1,25(OH)2D3高水平促进钙和磷在小肠的重吸收，导致高钙血和高磷血症〔2〕。1,25(OH)2D3增多可能是KL突变鼠产生衰老症状的主要原因。通过饮食控制磷和VD的摄入或剔除1a水解酶基因〔编码1,25(OH)2D3合成酶〕可以减轻几乎所有的衰老表型，延长寿命〔4〕。血液中钙水平升高易导致血管和软组织产生异位钙化，这可能是KL缺陷鼠和FGF23敲除鼠出现几乎相同的生理和生化表现的原因。另一方面，膜型KL蛋白可通过增加肾

5、远曲小管上皮细胞膜瞬时受体电位离子通道5（TRPV5）的表达，提高钙在肾脏的重吸收。TRPV5是表达于远曲小管上皮细胞的上皮性钙通道(钙通过此通道进行跨细胞重吸收)，参与维持体内钙平衡〔9〕。KL蛋白的胞外区（KL1和2）与糖苷酶家族1糖苷酶具有同源性，已证实KL蛋白具有微弱的葡糖苷酶活性，将重组KL蛋白加入人胚肾细胞(HEK293)细胞（一种表达TRPV5的人肾小管上皮细胞）的培养基中，会增加钙内流和细胞表面TRPV5的表达，说明KL蛋白葡糖苷酸酶活性对激活TRPV5离子通道起重要作用〔

6、4〕。最近研究指出，人类细胞的KL蛋白胞外区通过水解TRPV5N聚糖链的末端唾液酸而激活胞浆膜固有的TRPV5〔10〕。KL水解末端唾液酸使半乳素1结合于TRPV5，减少TRPV5的内化，增加TRPV5在胞膜表面的储留。KL与TRPV5和钙结合蛋白D28(VD敏感的细胞内钙转运蛋白)共表达于远曲小管细胞，形成肾单位的特殊区域，使该处的钙进行跨细胞重吸收〔11〕。KL与TRPV5和钙结合蛋白D28的这种共定位对体内的钙平衡起重要作用。　　2.2抵抗氧化应激　　机体代谢产生的活性氧类物质（RO

7、S）是造成细胞损伤的重要原因，该损伤被称为氧化应激。氧化应激可引起许多生物大分子如DNA、脂类和蛋白质等的损伤，使细胞功能衰退，最终机体表现出衰老特征〔12〕，转KL基因可通过减少超氧化物的生成阻止自发性高血压的进展、减轻造成的肾脏损伤〔13〕。研究表明，对胰岛素/胰岛素样生长因子1信号传导通路适度抑制是抵抗衰老的机制之一〔14〕。KL蛋白对胰岛素/胰岛素样生长因子1的调节包括哺乳动物在细胞和生物水平上对氧化应激的抵抗〔15〕。因为哺乳动物特异性转录因子（FOXO：FOXO1、FOXO3a和

8、FOXO4）受到胰岛素/胰岛素样生长因子1信号传导的负性调节〔4〕，信号的活化使丝氨酸苏氨酸激酶磷酸化并将其激活，该酶活化后使FOXOs磷酸化。磷酸化的FOXOs从胞核内释放、失活，如果该过程被打断，核内FOXOs直接与抗氧化应激酶（包括过氧化氢酶和线粒体锰超氧化物歧化酶）的启动子结合，上调其表达，有利于活性氧类物质的移除，进而抵抗氧化应激〔16〕。研究发现〔17〕与野生型鼠相比，转KL基因鼠其肌肉中抗氧化应激酶表达增多，磷酸化的FOXOs减少，其尿液中8羟基脱氧鸟苷（DNA氧化损伤标志