4乙酰氨基3(3戊氧基)苯甲酸的合成论文

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1、4乙酰氨基3(3戊氧基)苯甲酸的合成论文.freelistryandChemicalEngineering，HunanUniversity，Changsha,Hunan410082，China)Abstract:ObjectiveToimprovethesyntheticalmethodof4(Nacetylamino)3(3pentyloxy)benzoicacid，ino)3(3pentyloxy)benzoicacidhydroxybenzoicacidasraaterial.ResultsTheyield

2、ofesterificationedsalthydride，thenreactedopentane，andtheyieldplifiedethodofpouringthereactionsolutionintoice，theyieldethe15hto4hediatesandthetargetpoundedby1HNMR.ConclusionTheimprovedreactionconditionsshortenedthereactiontime，simplifiedthepostprocessingsteps，andestablish

3、edthefoundationforfuturedevelopmentofthistypeofinfluenzadrugs.Keyinidaseinhibitors;4(Nacetylamino)3(3pentyloxy)benzoicacid;mhydroxybenzoicacid;synthesis流感是发病率和死亡率较高的一种呼吸道疾病，尤其对于儿童、老人及高危病人1。有数据表明，每年冬季流感爆发期会使全球近10%人口感染致病2。近年来，病毒学在对流感病毒复制过程机理研究的基础上，提出了一些可用作抗流感药物研究的靶标，主

4、要有血凝素(HA)、神经氨酸酶(NA)、基质蛋白M2及核酸内切酶等3。在这几个靶标中，流感病毒神经氨酸酶抑制剂是研究的热点4。如在1999年先后就有2个流感病毒神经氨酸酶抑制剂类新药扎那米韦和奥司米韦(“达菲”)上市，但这2种新药均含多个手性碳，且原料价格昂贵，制备困难5。Atigadda6等根据构效关系，设计并合成了具有一定抗流感病毒活性的非手性苯甲酸类化合物，其中4乙酰氨基3(3戊氧基)苯甲酸(1)结构简单，且满足流感神经氨酸酶抑制剂的构效关系。本研究以间羟基苯甲酸(2)为原料经如下6步反应制备化合物1(见图1)，为今后苯甲酸

5、类流感神经氨酸酶抑制剂的研发奠定了基础。1仪器与试剂RY1熔点测定仪(天津市天分仪器厂)，温度未经校正;INOVAA400核磁共振仪(美国Varian公司)，四甲基硅烷(TMS)为内标，氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲基亚砜(DMSO)为溶剂。间羟基苯甲酸(工业品，金坛新华化工厂);质量分数5%钯碳(PdC，陕西开达化工有限公司);3溴戊烷(分析纯，天津科百思化学品有限公司);乙酸酐(分析纯，成都金山化学试剂公司);冰乙酸(分析纯，天津市津北精细化工研究所);浓硝酸(分析纯，株洲石英化玻有限公司)。2实验部分2.1间羟基苯甲酸甲

6、酯(3)的合成向三口烧瓶中加入13.8g(0.1mol)的间羟基苯甲酸、32mL无水甲醇和2mL浓H2SO4，搅拌，加热回流反应4h。停止反应，反应液用饱和的NaHCO3溶液调pH呈中性(7～8)，再用40mL×3乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水Na2SO4干燥。过滤，滤液减压蒸馏，残液干燥得白色晶体13.2g，收率86.9%，mp70～71℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.93(s，3H，OCH3);7.10～7.62(m，4H，ArH)。2.23羟基4硝基苯甲酸甲酯(4)的合成向三口烧瓶中加入45.6g(0.3m

7、ol)的中间体3、50mL冰乙酸，搅拌，冰水浴冷却，缓慢滴加硝化试剂(30mL浓HNO3与30mL乙酸酐配制)，滴加完毕后继续反应30min，撤去冰浴，室温反应4h。反应结束后将反应液倾入碎冰中，静置4h，过滤，水洗,得粗产品。用无水甲醇重结晶，得鲜黄色固体13.9g，收率23.5%，mp89～90℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.97(s，3H，OCH3);7.61～8.19(m，3H，ArH);10.51(s，1H，OH)。2.34氨基3羟基苯甲酸甲酯(5)的合成向高压釜中加入19.7g(0.1mol)中间体4

8、，质量分数5%钯碳催化剂1.0g、无水乙醇75mL。封釜，用N2置换空气3次，再用H2置换氮气3次，通入2MPa氢气，搅拌，缓慢加热到70℃反应3h，静置冷却。开釜，吸出反应液并用乙醇冲洗，