4乙酰氨基3(3戊氧基)苯甲酸的合成

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1、4乙酰氨基3(3戊氧基)苯甲酸的合成【摘要】目的改进可能具有抗流感病毒活性的化合物4乙酰氨基3(3戊氧基)苯甲酸的合成方法。方法以间羟基苯甲酸为原料，经酯化、硝化、催化氢化、烷基化、酰化及水解6步反应制备4乙酰氨基3(3戊氧基)苯甲酸。结果甲酯化收率86.9%;硝化反应采用硝酸/乙酸酐混酸作硝化试剂，收率23.5%;硝基还原用质量分数5%钯碳作催化剂催化氢化，收率95.8%;烷基化反应中先使酚羟基与氢化钠成盐，然后再与3溴戊烷反应，收率44.4%;酰化反应用DMAP作催化剂，采用向碎冰上倾倒反应液使产物析出的后处理方法，

2、收率82.8%;酯水解中改用丙酮做溶剂，反应时间由15h缩短至4h，收率86.8%。各中间体和目标化合物结构经1HNMR确证。结论改进的反应条件缩短了反应时间，简化了后处理步骤，为今后该类流感药物的研发奠定了基础。【关键词】流感神经氨酸酶抑制剂;4乙酰氨基3(3戊氧基)苯甲酸;间羟基苯甲酸;合成　　2.SchoolofChemistryandChemicalEngineering，HunanUniversity，Changsha,Hunan410082，China)Abstract:ObjectiveToimprovethesynthet

3、icalmethodof4(Nacetylamino)3(3pentyloxy)benzoicacid，ino)3(3pentyloxy)benzoicacidhydroxybenzoicacidasraaterial.ResultsTheyieldofesterificationedsalthydride，thenreactedopentane，andtheyieldplifiedethodofpouringthereactionsolutionintoice，theyieldethe15hto4hediatesandtheta

4、rgetpoundedby1HNMR.ConclusionTheimprovedreactionconditionsshortenedthereactiontime，simplifiedthepostprocessingsteps，andestablishedthefoundationforfuturedevelopmentofthistypeofinfluenzadrugs.　　Keyinidaseinhibitors;4(Nacetylamino)3(3pentyloxy)benzoicacid;mhydroxybenzoicac

5、id;synthesis　　流感是发病率和死亡率较高的一种呼吸道疾病，尤其对于儿童、老人及高危病人[1]。有数据表明，每年冬季流感爆发期会使全球近10%人口感染致病[2]。近年来，病毒学在对流感病毒复制过程机理研究的基础上，提出了一些可用作抗流感药物研究的靶标，主要有血凝素(HA)、神经氨酸酶(NA)、基质蛋白M2及核酸内切酶等[3]。在这几个靶标中，流感病毒神经氨酸酶抑制剂是研究的热点[4]。如在1999年先后就有2个流感病毒神经氨酸酶抑制剂类新药扎那米韦和奥司米韦(“达菲”)上市，但这2种新药均含多个手性碳，且原料价格昂贵，制备困难[5]。At

6、igadda[6]等根据构效关系，设计并合成了具有一定抗流感病毒活性的非手性苯甲酸类化合物，其中4乙酰氨基3(3戊氧基)苯甲酸(1)结构简单，且满足流感神经氨酸酶抑制剂的构效关系。本研究以间羟基苯甲酸(2)为原料经如下6步反应制备化合物1(见图1)，为今后苯甲酸类流感神经氨酸酶抑制剂的研发奠定了基础。　　1仪器与试剂　　RY1熔点测定仪(天津市天分仪器厂)，温度未经校正;INOVAA400核磁共振仪(美国Varian公司)，四甲基硅烷(TMS)为内标，氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲基亚砜(DMSO)为溶剂。　　间羟基苯甲酸(工业品，金

7、坛新华化工厂);质量分数5%钯碳(PdC，陕西开达化工有限公司);3溴戊烷(分析纯，天津科百思化学品有限公司);乙酸酐(分析纯，成都金山化学试剂公司);冰乙酸(分析纯，天津市津北精细化工研究所);浓硝酸(分析纯，株洲石英化玻有限公司)。　　2实验部分　　2.1间羟基苯甲酸甲酯(3)的合成　　向三口烧瓶中加入13.8g(0.1mol)的间羟基苯甲酸、32mL无水甲醇和2mL浓H2SO4，搅拌，加热回流反应4h。停止反应，反应液用饱和的NaHCO3溶液调pH呈中性(7～8)，再用40mL×3乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水Na2SO4干燥。过滤，滤

8、液减压蒸馏，残液干燥得白色晶体13.2g，收率86.9%，mp70～71℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3