膀胱癌免疫治疗的最新进展

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1、膀胱癌免疫治疗的最新进展作者：杨明根，王新君，赵晓昆【摘要】本文综述了膀胱癌免疫学治疗的研究现状与最新进展，并探讨了膀胱癌在免疫学治疗方面尚存在的问题，以及展望了膀胱癌免疫学治疗的发展前景。【关键词】膀胱肿瘤；癌；免疫疗法　膀胱癌是泌尿系最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在美国占肿瘤发病率的第四位[1]。以往除了用手术治疗外，还辅以药物膀胱内灌注治疗、热疗、光动力学治疗等，但都有一定的复发率和副作用，如最常见的化学性膀胱炎、癌细胞种植性转移等。1976年Morales[2]等率先报道了卡介苗(BacilleCalmetteGurin,B

2、CG)治疗膀胱癌患者，从此，对于膀胱癌的免疫学治疗进展迅速。本文就近年来膀胱癌的免疫学治疗最新进展作一综述。1非特异性免疫治疗1.1BCGBCG是当前非特异性免疫治疗的代表药物，是一种减毒牛型结核分支杆菌疫苗,最早用于预防结核感染及加强对结核杆菌的特异性免疫。自从1976年Morales等[2]首先报道用BCG治疗膀胱癌以来，经过20多年的随机对照研究及大量临床实践证实，BCG膀胱腔内灌注在预防肿瘤术后复发、治疗原位癌、防止肿瘤进展、提高生存率及延长生存时间等方面是一种有效的生物免疫疗法[34]，其降低疾病发展速度、减少全膀胱切除术

3、的机会和提高生存质量的效果明显优于其他膀胱灌注药物。BCG作为一种减毒的活疫苗,有很强的抗原性、致敏性及残余毒性。随BCG治疗的病例数增加,其并发症也不断增加，主要为膀胱炎(67%)、血尿(23%)、发热(25%)和尿频(11%)[5]。BCG治疗后所产生的全身并发症是很少见的，然而Shoefeld[6]报道了比较严重的并发症，4例产生长期的关节炎，其中一个发展为REiter综合征，这可能与BCG引起的自身免疫反应有关。这些严重并发症的发生限制了BCG的更广泛应用，并提示人们对这一疗法进行改进，于是人们开始致力于尝试减量治疗、寻找毒性

4、小的菌株和从BCG里分离其有效成分来替代BCG。Iric等[7]减少每次BCG的用量至40mg，结果发现膀胱癌复发率与正常剂量组无显著性差异，并可明显减少不良反应的发生，但因病例数较少，长期效果仍值得进一步研究。DeBoer等[8]使用灭活的BCG灌注小鼠肿瘤模型发现产生的免疫效果与用活BCG灌注相似，但其抗肿瘤作用还需进一步研究。Morales等[9]从灭活的分枝杆菌提取了分枝杆菌壁提取物(mycobacterialcellelanomaantigen,MAGE)作为肿瘤特异性抗原存在于许多肿瘤细胞中，其中包括膀胱肿瘤，而且发现随着

5、膀胱癌浸润程度加深，MAGE的表达越明显。Nishiyama等[12]用自体同源的DC细胞荷载MAGE3肽，在体外实验中显示其诱导的特异性杀伤性T淋巴细胞(cytotoxicTlymphocyte,CTL)反应显著强于MAGE3肽和单用DC；对4例晚期膀胱癌的治疗结果表明，DC细胞荷载MAGE3肽制成的疫苗，能够缩小转移淋巴结或肝转移灶的大小。有学者试图转移基因到膀胱癌细胞从而建立肿瘤细胞疫苗来治疗膀胱癌，Kuromatsu等[13]用从分枝杆菌中提取的α抗原cDNA转染鼠膀胱肿瘤细胞株制备肿瘤细胞疫苗，运用这种疫苗可以导致原发

6、肿瘤的排斥，接种这种疫苗的鼠在体内显示迟发型超敏反应，而且能诱发肿瘤特异性CTL，这一结果为α抗原在肿瘤细胞疫苗中的应用价值提供了有力的支持。Gomella等[14]为了评价痘苗病毒载体对人膀胱癌和黏膜的感染力及其副作用，在人膀胱移行细胞癌患者中进行了Ⅰ期临床实验。在行全膀胱切除之前，对4例有肌肉浸润的膀胱移行细胞癌患者，进行3次递增剂量的重组痘苗病毒膀胱灌注。结果显示：3例有显著的黏膜及黏膜下炎性细胞浸润，肿瘤和正常上皮均有病毒感染的证据，如体积较大的滤泡细胞等；没有临床和实验检查证据显示有与痘苗病毒感染明显相关的毒性反应，说明利用

7、痘苗病毒载体转染细胞因子或其他基因到膀胱肿瘤细胞，从而建立原位肿瘤细胞疫苗的方案是可行的。2特异性免疫治疗2.1免疫毒素单克隆抗体复合物免疫毒素BDI1RT(一种对抗人体膀胱癌的免疫毒素)，具有杀伤细胞作用的生物效应，它可连接到对肿瘤细胞表面抗原有特异性的单克隆抗体的分子链上，形成免疫毒素单克隆抗体复合物,并借助抗原抗体的特异性反应黏附到相应的肿瘤细胞上，起到杀伤肿瘤细胞的作用。Zang等[15]对免疫毒素作为预防膀胱癌切除后复发的辅助治疗作了一个评价，所用的制剂为在体外制备抗人膀胱癌的免疫毒素BDI1RT。以丝裂霉素C(

8、MMC)治疗作为对照组，研究发现，BDI1RT在膀胱癌中的活性为81.6%，BDI1RT的免疫活性与肿瘤分级有关，高分化癌比低分化癌染色性强(P<0.05)；在复发率方面BDI1RT与MMC组无显著差异