膀胱癌免疫治疗的最新进展.doc

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1、膀胱癌免疫治疗的最新进展作者：杨明根，王新君，赵晓昆【摘要】本文综述了膀胱癌免疫学治疗的研究现状与最新进展，并探讨了膀胱癌在免疫学治疗方面尚存在的问题，以及展望了膀胱癌免疫学治疗的发展前景。【关键词】膀胱肿瘤；癌；免疫疗法　膀胱癌是泌尿系最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在美国占肿瘤发病率的第四位[1]。以往除了用手术治疗外，还辅以药物膀胱内灌注治疗、热疗、光动力学治疗等，但都有一定的复发率和副作用，如最常见的化学性膀胱炎、癌细胞种植性转移等。1976年Morales[2]等率先报道了卡介苗(BacilleCalmetteGurin,BCG)治疗膀胱癌患者，从此，对于膀胱癌的免疫学治疗进

2、展迅速。本文就近年来膀胱癌的免疫学治疗最新进展作一综述。1非特异性免疫治疗1.1BCGBCG是当前非特异性免疫治疗的代表药物，是一种减毒牛型结核分支杆菌疫苗,最早用于预防结核感染及加强对结核杆菌的特异性免疫。自从1976年Morales等[2]首先报道用BCG治疗膀胱癌以来，经过20多年的随机对照研究及大量临床实践证实，BCG膀胱腔内灌注在预防肿瘤术后复发、治疗原位癌、防止肿瘤进展、提高生存率及延长生存时间等方面是一种有效的生物免疫疗法[34]，其降低疾病发展速度、减少全膀胱切除术的机会和提高生存质量的效果明显优于其他膀胱灌注药物。BCG作为一种减毒的活疫苗,有很强的抗原性、致敏性及

3、残余毒性。随BCG治疗的病例数增加,其并发症也不断增加，主要为膀胱炎(67%)、血尿(23%)、发热(25%)和尿频(11%)[5]。BCG治疗后所产生的全身并发症是很少见的，然而Shoefeld[6]报道了比较严重的并发症，4例产生长期的关节炎，其中一个发展为Reiter综合征，这可能与BCG引起的自身免疫反应有关。这些严重并发症的发生限制了BCG的更广泛应用，并提示人们对这一疗法进行改进，于是人们开始致力于尝试减量治疗、寻找毒性小的菌株和从BCG里分离其有效成分来替代BCG。Iric等[7]减少每次BCG的用量至40mg，结果发现膀胱癌复发率与正常剂量组无显著性差异，并可明显减少不

4、良反应的发生，但因病例数较少，长期效果仍值得进一步研究。DeBoer等[8]使用灭活的BCG灌注小鼠肿瘤模型发现产生的免疫效果与用活BCG灌注相似，但其抗肿瘤作用还需进一步研究。Morales等[9]从灭活的分枝杆菌提取了分枝杆菌壁提取物(mycobacterialcellwallextract,8MCWE)对61例有浅表性膀胱癌的患者进行膀胱灌注治疗，经治疗后随访，大多数患者病情保持稳定，表现出极好的耐受性和极小的毒性，MCWE的剂量及毒性均较活性BCG小。近年来rBCG的构建和应用，使BCG在膀胱癌的治疗又迈向了一个新的阶段。用于治疗膀胱癌的rBCG有两种，一种是表达外来抗原的rB

5、CG，由于BCG的持久刺激机体免疫系统特性，因此可用rBCG做为运载工具表达外来抗原，从而提高Th1型细胞免疫反应。Dhar等[10]报道用rBCG表达结核杆菌的抗原Ag85B，可以提高Th1型细胞免疫反应，并且可以通过rBCG来提高表达抗原，降低活BCG的剂量，提高其免疫效果，降低副作用。另一种是分泌细胞因rBCG表达分泌IFNC(rBCGIFNC)可以增加鼠MB49膀胱癌细胞株表达MHCI类分子，增加CD4+T子的rBCG，由于一些细胞因子可以提高机体的细胞免疫，对肿瘤细胞可以进行杀伤作用，但临床用量大且副作用大，因此可利用BCG持久存在的特性，构建可分泌细胞因子的rBCG，

6、用细胞的数量及局部产生IL2和IL4量的增加，并且rBCG可以引起Th1细胞免疫反应，升高血清INFC的水平，抑制肿瘤细胞的生长，延长其寿命[11]。1.2肿瘤疫苗治疗肿瘤疫苗免疫治疗是利用肿瘤抗原进行主动免疫来激发、增强机体的主动特异性免疫反应。黑色素抗原(melanomaantigen,MAGE)作为肿瘤特异性抗原存在于许多肿瘤细胞中，其中包括膀胱肿瘤，而且发现随着膀胱癌浸润程度加深，MAGE的表达越明显。Nishiyama等[12]用自体同源的DC细胞荷载MAGE3肽，在体外实验中显示其诱导的特异性杀伤性T淋巴细胞(cytotoxicTlymphocyte,CTL)反应显

7、著强于MAGE3肽和单用DC；对4例晚期膀胱癌的治疗结果表明，DC细胞荷载MAGE3肽制成的疫苗，能够缩小转移淋巴结或肝转移灶的大小。有学者试图转移基因到膀胱癌细胞从而建立肿瘤细胞疫苗来治疗膀胱癌，Kuromatsu等[13]用从分枝杆菌中提取的α抗原cDNA转染鼠膀胱肿瘤细胞株制备肿瘤细胞疫苗，运用这种疫苗可以导致原发肿瘤的排斥，接种这种疫苗的鼠在体内显示迟发型超敏反应，而且能诱发肿瘤特异性CTL，这一结果为α抗原在肿瘤细胞疫苗中的应用价