吗啡预处理诱导脑产生缺氧耐受的分子机制论文

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1、吗啡预处理诱导脑产生缺氧耐受的分子机制论文对吗啡预处理诱导脑产生缺氧耐受的机制研究目前主要在动物的整体和细胞水平进行，主要涉及以下几个方面的机制。一．脑缺氧（缺血）引起神经细胞死亡的分子机制神经细胞缺氧引起神经元死亡主要有以下几种途径：1．兴奋性氨基酸诱导的神经元死亡谷氨酸是中枢神经系统内主要的兴奋性神经介质，其受体主要分为离子型和代谢型。低氧/缺血可诱导细胞外谷氨酸水平急剧升高，NMDA受体大量开放，使Ca2+、Na+、Zn2+、Cl-内流，K+外流，造成细胞内钙超载，膜去极化.freelPA受体介导的神经元兴奋性损伤；3）可使神经元存活信号发生静默（silencin

2、gofthesurvivalsignals,.freelDA受体和非NMDA受体。低氧/缺血可诱导细胞外谷氨酸水平急剧升高，NMDA受体大量开放，使Ca2+、Na+、Zn2+、Cl-内流，K+外流，造成细胞内钙超载，膜去极化，受损细胞水肿，最终导致膜功能丧失，突触后神经细胞死亡。在体外培养的神经细胞，由谷氨酸引起的神经元死亡表现为典型的坏死。2．受体介导的神经元死亡Fas受体（CD95/APO-1）属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族，是凋亡膜转位受体蛋白的前体，可触发细胞凋亡程序导致细胞死亡。在中枢神经系统，Fas受体通常表达程度很低。当受到应激信号刺激，如组织缺氧

3、时，Fas受体和配体（FasLigand）均升高。Fas受体激活可激活C-JUN的Ｎ－末端激酶/应激激活蛋白通路，导致ｃ－Jun转移因子磷酸化，并激活其它MAPK家族成员，如p38激酶等，这些都参与谷氨酸和NGF诱导的神经细胞死亡。在肿瘤坏死因子超家族中，TNF-α的过度表达可通过以下途径介导神经元损伤：1）TNF-α的直接神经元毒性可诱导神经元凋亡；2）TNF-α可增强谷氨酸和AMPA受体介导的神经元兴奋性损伤；3）可使神经元存活信号发生静默（silencingofthesurvivalsignals,SOSS）；4）TNF-α还是较强的前致炎细胞因子。3．过氧化反应

4、缺氧/再灌注可导致脑内的过氧化反应，这一过程不仅在细胞内产生脂质和蛋白质的过氧化损害，而且通过调节细胞信号转导系统诱导细胞的凋亡过程。4．脑缺血与DNA损伤在低氧/缺血刺激下，神经元内几乎所有基因表达均会发生改变，尤其是涉及细胞死亡或恢复的基因。这些基因会影响细胞的兴奋性、膜去极化、缺血后炎性反应以及细胞凋亡过程。在4－24小时上调的基因包括细胞骨架结构相关基因，代谢相关基因，炎性反应相关基因等；在8－24小时下调的基因包括离子通道相关基因，神经介质受体基因等。这些基因表达产物的复杂的相互作用，可能决定了缺氧后细胞的转归（凋亡、坏死或恢复）五．预处理方法对缺氧引起的神经

5、损伤的保护作用及其分子机制实际上早在1964年就提出了缺氧“耐受”和“预处理”的概念。1990年建立脑缺氧预处理的动物模型后，对神经系统进行预处理的各种方法才被广泛研究。许多方法都可产生类似缺氧预处理的效应，如血管阻断，氧－糖剥夺，低氧＋低气压，高温或低温等。许多化学物质也可产生缺氧耐受效应，如琥珀酰脱氢酶，谷氨酸受体拮抗剂，某些激素等。缺氧预处理涉及的细胞内分子机制包括：细胞膜首先要感知刺激，并将其转化成胞内信号，产生能够“耐受”缺氧的效应物质。目前研究主要涉及下面几类大分子物质：1）ATP依赖的K+受体；2）离子型谷氨酸受体；3）即刻早期基因；4）NO；5）P21R

6、as蛋白；6）磷酸化蛋白；7）凋亡调节基因；8）中性粒细胞因子；9）EPO；10）炎性细胞因子；11）核因子。六．吗啡预处理诱导脑产生缺氧耐受的分子机制吗啡预处理能够模拟低氧预适应诱导脑保护作用，减轻小鼠腹腔注射戊四氮24h后诱发的癫痫发作，并且及κ阿片受体阻断剂能够阻断低氧和吗啡预处理诱导的脑保护作用，提示及κ阿片受体参与吗啡预处理延迟相效应。δ1阿片受体可能介导了吗啡预处理早期相保护作用。此外研究还发现，应用线粒体K+ATP通道阻断剂及自由基清除剂都能部分阻断吗啡预处理脑保护作用，进一步提示线粒体K+ATP通道及自由基也可能参与吗啡预处理作用。就像阿片物质的抗伤害效

7、应机制一样，K+通道电流的改变使细胞膜超极化，由此降低细胞的兴奋性。以后PKC及线粒体K+ATP通道在阿片预处理中的重要作用已被大多数研究所公认。因此阿片预处理效应可能是通过阿片受体－耦联的Gi/o蛋白、PKC和线粒体K+ATP通道途径介导。许多研究报道了PKC在阿片预处理效应中作为重要的信号转导介质的整体活性或者转位变化。我们最近应用小鼠离体海马脑片氧糖剥夺损伤模型研究吗啡预处理神经保护作用，发现吗啡预处理后脑片模拟再灌注期间nPKCε的膜转位被显著抑制，而且nPKCε选择性阻断剂能够阻断吗啡预处理保护作用，提示nPKCε可能参与吗啡预