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时间:2018-11-13
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1、哌喹合成新工艺的探讨【】R392【】A【】1672-3783(2011)11-0356-01 【】目的探讨抗疟药哌喹(Piperaquine)合成新工艺。方法采用不同的溶剂、反应条件、反应步骤合成哌喹(C29H32Cl2N6),建立哌喹新合成工艺。结果为改进哌喹合成工艺提供了新的有效途径。结论通过一系列的优化实验,新工艺是合成PQP较理想的工艺路线。特点是:成本低,环保性能好,稳定性好,操作简单,总收率高,工艺对设备的要求低,适合于工业化生产。 【关键词】哌喹;抗疟药;合成;新工艺 Anapproachofnealariadrugpiperaquin
2、e.MethodTheneethodforthesynthesisofpiperaquine(C29H32Cl2N6)iscarriedoutbyusingvarykindsofsolvent,reactionconditionsandsteps.ResultAneprovementofsynthesisofPiperaquineade.ConclusionThroughaseriesofexperiment,anealariadrugPiperaquinehasbeenmade,ple.Besides,theprocesshasaloentforthepro
3、cessingequipment,andfitfortheindustrialproduction. 【Keyalariadrug;Synthesis;Process 哌喹(PQ)与磷酸哌喹(PQP)是抗疟药青蒿素复方的主要成份,磷酸哌喹(PiperaquinePhosphate)又称磷酸喹哌,七十年代中期起用于治疗疟疾,并于1978年在全国恶性疟流行区全面取代氯喹。哌喹(PQ)是磷酸哌喹的碱基、活性成分,其造价低于磷酸哌喹,与氯喹同属4-氨基喹啉类药,但其效价高于氯喹而毒性明显低于氯喹[1]。由上海医药工业研究院率先独立研究合成[3]。近年来在众多抗
4、疟药中,我们是唯一使用哌喹作为抗疟药“粤特快(Artequick[6])青蒿素复方为主要原料的研究使用单位。新的合成方法(结晶法)提高了产品质量,降低原料成本,简化操作步骤,并解决了传统的所有合成方法在反应过程中产生过多杂质的问题,提高了纯度[2],降低药物的副作用。 我们参照传统的合成方法(方法一[3]、方法二[4]、方法三[5]),通过实验室的多次探索实验研究,为避免磷酸哌喹成盐不彻底,选择结晶方法,确定以下合成路线。 1实验方法及结果 将4,7-二氯喹啉、无水哌嗪、溶剂以及缚酸剂加入三口瓶中,搅拌下水浴加热至回流反应。根据TLC检测反应进程,以4,
5、7-二氯喹啉完全反应为准。反应结束后滤出固体,滤液在水浴下减压回收溶剂,浓缩物加入二氯甲烷并用水洗涤,水层再用少量二氯甲烷萃取2次。合并有机层,浓缩即得一缩物粗品。同时与方法一合成一缩物的方法进行比较。结果如下表1 实验过程中发现,按照方法三[5]用二氯甲烷来处理一缩物,有时得到的产品熔点与文献值不符。因此采用了不同的处理方法进行比较,分别是:①加入二氯甲烷并用水洗,水层再用二氯甲烷萃取,合并有机层浓缩;②以乙酸乙酯代替二氯甲烷;③先水洗再用乙酸乙酯萃取水层,合并有机层再浓缩。投料量均是投4,7-二氯喹啉19.8g,无水哌嗪:4,7-二氯喹啉=4.0:1。实
6、验结果如表2 ①方法一[3]:按方法三[5]合成一缩物,按方法二[4]合成粗PQ精制成PQP。 ②方法二:具体操作见
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