量化柔性生物分子构象动力学的能量地貌

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1、量化柔性生物分子构象动力学的能量地貌第1章绪论1.1蛋白质折叠问题传统的中心法则（thecentraldogmaofmolecularbiology）的建立，使得生物体内分子运作的基本框架得到了阐明和了解（图1.1）：DNA携带的遗传信息通过转录到达RNA序列里，然后RNA中的遗传密码通过翻译形成蛋白质的线性氨基酸序列，即蛋白质的一级（primary）结构。然后蛋白质的一级氨基酸序列会在生物体自发折叠（fold）（有时会需要伴侣蛋白或者酶的参与）形成特定的二级（secondary）或三级（tertiary）结构，从而发挥其生物功能。对于中心法则的前半部分，即遗传信息的

2、传递和翻译过程，已经比较清楚了。但是对于蛋白质如何从一级结构折叠形成特定的三维结构的过程还不是特别清楚，这个问题也叫做蛋白质折叠问题。蛋白质折叠问题一直以来都是分子生物学中的一个热点问题。在2005年，《科学》杂志将蛋白质折叠问题称为科学界尚未解决的125个问题之一[1]。蛋白质折叠问题实际上就是蛋白质如何在生物体时间尺度上折叠形成特定的具有生物功能的三维结构的问题。在上个世纪70年代，Anfinsen通过对蛋白质变性（denature）后再折叠（refold）的实验研究后，提出了著名的Anfinsen原理[2;3]。Anfinsen原理指出，蛋白质的天然结构（nat

3、ivestructure）是热力学（thermodynamics）最稳定的结构，天然结构仅仅依赖于蛋白质的一级氨基酸序列及其周围的环境，而与折叠的路径和方式无关。换句话说，蛋白质的折叠是受热力学控制的去搜索全局自由能最小值的过程。这看起来简单，实际上却是不容易实现的。关于蛋白质折叠就是搜索天然结构的问题，Levinthal提出了一个关于折叠的动力学佯谬[4;5]：如果蛋白质具有100个氨基酸，每个氨基酸至少有两个构象，那么对于这个蛋白质来说就会有1002个构象。如果蛋白质每搜索一个构象所用的时间为1ps，那么蛋白质找到最终的天然结构需要1002ps，这甚至比宇宙的时间

4、还要长，显然与蛋白质折叠发生在微秒到秒的时间量级不符。1.2蛋白质折叠能量地貌理论为了解决蛋白质的折叠问题，olecularDynamics,REMD)方法来保证充足的采样。在模拟过程中，对于每一个热力学模拟，我们都运行一个包含48个副本的并行REMD，温度范围从0.2到2.2（能量单位）。其中折叠温度fT一般在1.0左右。每个副本运行8210步，并且每100步都尝试同相邻的副本发生交换。从图2.1我们发现，所显示的三个副本遍历了整个温度空间，这说明了我们的采样是合理的。同时我们发现每个温度下的能量分布与其相邻温度的能量分布具有很明显的重叠，这保证了模拟中副本交换的概

5、率。最终对于所有的REMD模拟，我们得到的交换概率都在20%到50%，这说明了我们REMD的模拟是充分的。因此，我们得到了态密度，同时态密度也就是蛋白质折叠的內禀有效能量地貌。我们搜集不同温度下的轨迹，最终通过加权直方图分析方法（ethod，）来进行转换[72]（图2.2）。在分析过程中，我们只采用二面角项的能量和非键相互作用的能量。由于成键的能量只有在很高的温度下才发生变化，而且键的伸缩通常不会影响到蛋白质的折叠，所以在分析过程中，成键能量被排除。..第3章量化柔性分子识别內禀能量地貌的拓扑结构..........393.1引言..........393.1.1识别

6、机制......393.1.2识别能量地貌理论....403.1.3研究思路......413.2模型和方法....423.3结果和讨论....533.4总体全局的能量地貌的拓扑结构决定着结合......613.5依赖温度的结合-折叠动力学是內禀能量地貌的反映.....633.6结论..........65第4章静电相互作用在组蛋白伴侣Chz1与其目标组蛋白........694.1引言..........694.1.1研究体系......694.1.2研究思路......704.2模型和方法....714.3结果和讨论....784.4结论..........91第

7、5章总结与展望..........95第4章静电相互作用在组蛋白伴侣Chz1与其目标组蛋白H2A.Z-H2B结合中的重要性研究4.1引言核小体（nucleosome）是组成染色质（chromatin）的基本重复结构单元。核小体是由两条DNA链形成的超螺旋圈（superhelicalturn）（约146个碱基对），围绕一个由组蛋白（histoneprotein，包括H2A，H2B，H3，H4）及其变异体组成的八聚体1.7圈构成[197-200]。组蛋白伴侣通过阻塞组蛋白上DNA结合位点的方式来防止组蛋白与DNA发生聚集[201-203]，因此它在核小体