生物分子材料的分子动力学模拟研究

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1、密级中国科学院大学UniversityofChineseAcademyofSciences博士学位论文作者姓名：指导教师：学位类别：学科专业：培养单位：王盟坠§H虹昼!§!坚班嚣茧上篷生金型堂丑珏医盐箕生翅堂丛佳班塞压型堂壤土盐簋垒翅皇上瀣生金整堂班匿医止基生堑堂丛佳班基压2013年3月lIIllIllUlIIlllIIIIlY2431790BoWangSupervisorDLFraukeGr[iterADissertationSubmittedtoUniversityofChineseAcademyofSciencesInpartialfu

2、lfillmentoftherequirementForthedegreeofDoctorofComputationalBiologyPartnerInstituteforComputationalBiologyShanghaiInstituteforBiologicalSciencesChineseAcademyofSciencesMarch，2013中科院上海生命科学研究院研究生学位论文声明本人郑重声明：1)所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容或属合作研究共同完成的工作外，本论文不

3、包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。2)所呈交的学位论文，实验结果均由相应的实验数据分析得出，实验数据真实可靠。该声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：研究生学位论文版权使用授权声明本人完全了解并同意遵守中科院上海生命科学研究院有关保留、使用学位论文的规定，即：生科院有权保留送交论文的复印件和电子文件，并提供论文的目录检索及借阅、查阅；生科院可以公布论文的全部或部分内容，可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其它复制手段保

4、存和汇编本学位论文。保密的论文在解密后遵守此规定。作者龆盛导师躲掣隰山胜．多多埒斡埘呦■■圆摘要机械力在生物体中普遍存在。大到形态发生调控、组织的体内平衡、复杂的炎症级联反应等生物过程，小到细胞增殖与分化、细胞迁移、细胞与细胞外基质的附着等细胞过程都有机械力的踪影。尽管诸如原子力显微镜(atomicforcemicroscopy，AFM)等实验技术使得机械力下的单分子研究成为可能，但是，像分子内的应力分布这样的分子细节仍然无法直接获得。因此，以分子动力学(MolecularDynamics，MD)模拟为代表的计算机模拟技术成为了重要的弥补手段

5、。这一方法能够在分子水平模拟生物过程，是模拟实验极有价值的工具。在这篇论文中，我们利用分子动力学模拟和有限元分析(FiniteElementAnalysis，FEA)的方法，研究了机械力是如何在分子水平影响革兰氏阳性细菌的菌毛蛋白Spy0128和珍珠母的霰石片层的。对化脓链球菌(streptococcuspyogenes)来说，其表面的菌毛是极为重要的，它帮助细菌粘附人类细胞并在其中克隆。在菌毛结构的主要成分菌毛蛋白Spy0128中，有一种特殊的分子内的共价异肽键。这种异肽键由赖氨酸和天冬酰胺的侧链通过白催化反应形成。它被认为是菌毛结构稳定的

6、重要因素。最近的单分子力学显微镜实验发现Spy0128在外部机械力作用下是不可伸长的。这一实验支持了上述观点。但是，决定菌毛蛋白坚固性的分子原因还尚不清楚。这里，我们用分子动力学模拟和力分布分析(ForceDistributionAnalysis，FDA)的方法，研究了异肽键对化脓链球菌的主要菌毛蛋白Spy0128的C末端结构域的机械特性的影响。在外力作用下，即使有共价链接存在，菌毛的B片层结构域还是会经历部分去折叠，尽管所需的破坏力比没有异肽键时高出约50％并且能在纳秒级的时间内快速恢复折叠态。我们发现，构成异肽键的残基恰好位于蛋白内部应力

7、最为集中的位点，表明这种共价链接为蛋白结构提供了相对的机械稳定性。我们的发现指出了异肽键是如何在分子水平增强蛋白结构的稳定性和再折叠能力的，异肽键的这一功能可以确保蛋白质结构域维持一个潜在的有附着能力的构象。珍珠母(Nacre)又称贝壳的珍珠层，由霰石和生物聚合物构成。有研究称，当珍珠母的霰石片层达到纳米尺度时就对内部的缺损不敏感了。但是，我们的全原子模拟研究表明，即使片层的高度小于11纳米时，单个霰石片层内的缺损还是会影响其强度。力分布分析清楚地展示了在外力作用下，缺损尖端有明显的应力集中。通过力分布分析和有限元分析的对比，我们发现由于原子

8、结构的不连续性，原子应力分布模式和之前的连续模型的结果不同。因此，我们认为纳米尺度的矿物片层并非是缺损不敏感的。我们推测珍珠母的高韧性是由于蛋白类物质填充在缺损中缓