生物大分子体系构象转变的理论模拟与计算研究

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1、分类号：O41单位代码：10183研究生学号：研2015321004密级：公开生物大分子体系构吉林大学象转变博士学位论文的理论模生物大分子体系构象转变的理论模拟与计算研究拟和计Multiscaledtheoreticalstudyandcomputationalmethodfor算研biomolecularconformationaldynamics究作者姓名：赵凌慈赵凌专业：理论物理学慈研究方向：生物大分子的构象转变指导教师：汪劲教授吉林培养单位：吉林大学物理学院大学2018年5月生物大分子体系构象转变的理论模拟与计算研究Multiscale

2、dtheoreticalstudyandcomputationalmethodforbiomolecularconformationaldynamics作者姓名：赵凌慈专业名称：理论物理学指导教师：汪劲教授学位类别：理学博士论文答辩日期：2018年6月4日授予学位日期：年月日答辩委员会组成：主席：汪尔康院士中国科学院长春应用化学研究所委员：苏忠民教授长春理工大学韩炜教授吉林大学吕品教授吉林大学纪文宇教授吉林大学未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改

3、、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限）。否则，应承担侵权的法律责任。吉林大学博士学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：日期：年月日《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》投稿声明研究生院：本人同意《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》出版章程的内

4、容，愿意将本人的学位论文委托研究生院向中国学术期刊（光盘版）电子杂志社的《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》投稿，希望《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》给予出版，并同意在《中国博硕士学位论文评价数据库》和CNKI系列数据库中使用，同意按章程规定享受相关权益。论文级别：□硕士■博士学科专业：理论物理学论文题目：生物大分子体系构象转变的理论模拟和计算研究作者签名：指导教师签名：年月日作者联系地址（邮编）：吉林省长春市人民大街5625号130022作者联系电话：15943013236摘要生物大分子体系构象转变的理论模拟和计算研究学生：赵凌慈（理论物

5、理）导师：汪劲教授摘要蛋白质、核酸等生物大分子是构成生命有机体的基本物质，是生命活动的主要承担者。蛋白质几乎参与了所有机体组织的构成和细胞活动，核酸则是储存、传递遗传信息的物质基础。生物大分子的生物学功能起初被认为决定于其空间三维结构，然而近年来，越来越多的科学成果表明，动态的构象变化在生物大分子发挥其生物功能的过程中也起到至关重要的作用，比如蛋白质折叠，蛋白质结合，分子识别，酶催化，转录调控等。我的工作主要是以能量地貌理论为框架结合分子动力学模拟等方法研究生物大分子的构象转变过程，将理论与实验联系到一起，加深对生物大分子体系功能运动机制的理解

6、。本篇论文的主要内容包括以下两个方面：本文的第一个工作讨论了多态构象动力学在酶促反应中的作用以及配体结合对于构象转变机制的影响。生理条件下，蛋白质等生物大分子并不是单纯的静态三维结构，而是存在着一个包含众多亚稳态的构象空间。其中动态的构象转变在生物大分子执行生物功能的过程中I吉林大学博士学位论文起到了关键作用。单体酶HPPK(6-hydroxymethyl-7,8-dihydropterinpyrophosphokinase)是维生素叶酸生物合成过程中催化焦磷酸基转移的关键催化酶。其多个构象态之间不涉及化学反应的构象转变过程在催化反应中起到了重

7、要作用。我们从实验已经获得的三个天然结构出发，发展了一种粗粒化的基于结构的三势阱模型来研究HPPK多功能构象态的能量地貌。并且在已有模型的基础上显式地引入配体，考查配体结合对于构象转变机制的影响。通过模拟，我们揭示了HPPK在Apo态与Open态之间固有的构象波动，以及在有序的配体结合后可以获得活化的完全态Holo态。通过定量的路径几率流分析，我们发现了诱导契合为主构象选择为辅两者共存的构象转变机制。利用计算机模拟的优势我们指出了构象转变过程中关键的残基位点，这对于相关的药物研发工作具有重要的指导意义。我们还探索了温度对构象分布和路径的影响，并

8、发现升高温度会提高构象选择路径的概率，但是诱导契合机制始终占据主导地位。这些发现加深了我们对HPPK构象转变与配体结合过程机制的理解，也为更多相关的生