肿瘤间质肌纤维母细胞与肿瘤

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1、肿瘤间质肌纤维母细胞与肿瘤【摘要】肿瘤细胞诱导间质反应是肿瘤发生、发展的重要环节。肌纤维母细胞是肿瘤间质重要的细胞成分，在肿瘤的发生、发展中起重要作用。本文就肿瘤间质肌纤维母细胞与肿瘤的关系作一综述。【关键词】肌纤维母细胞肿瘤间质肿瘤肌纤维母细胞是一群具有平滑肌和纤维母细胞特征的细胞，它既表达α_平滑肌肌动蛋白(α_SMA)又保留了纤维母细胞的特征。在肿瘤间质中的肌纤维母细胞又称为癌/肿瘤相关纤维母细胞或激活的纤维母细胞。肿瘤间质肌纤维母细胞是肿瘤间质的重要细胞成分。近年的研究认识到，该细胞在肿瘤的发生、发展过程中可能起

2、着重要作用。本文就肌纤维母细胞在肿瘤生长中的作用作一综述。1肿瘤间质肌纤维母细胞的来源可能上皮_间质细胞的转变，组织器官的间质纤维母细胞、骨髓造血干细胞和血管平滑肌细胞。组织器官的间质纤维母细胞在转化生长因子_β1(TGF_β1)、血小板源性生长因子等的作用下表达α_SMA，从而分化成肌纤维母细胞〔1〕。2肿瘤间质肌纤维母细胞的生物学特性体内外实验证实，肿瘤间质肌纤维母细胞不同于正常组织的肌纤维母细胞，它可能具有促进永生上皮恶性转化和促进肿瘤生长、增强肿瘤血管形成的能力。21促进永生细胞的转化体外培养实验和体内移植实验

3、显示，肿瘤间质肌纤维母细胞可促进永生上皮的转化。用SV40T抗原转化的永生细胞与前列腺肿瘤间质肌纤维母细胞共移植，会刺激上皮的增殖和恶性转化；在体外共培养则可改变上皮细胞的形态，增加细胞生成，减少细胞丢失。而正常纤维母细胞则不具备该特性〔2〕。22促进肿瘤生长肿瘤移植实验和体外培养表明，肿瘤间质肌纤维母细胞具有促进肿瘤生长,增强肿瘤血管形成的能力。从乳腺癌组织中提取的肿瘤间质肌纤维母细胞与乳腺癌细胞混合后进行裸小鼠皮下移植，其促进肿瘤生长的速度分别明显高于正常对照纤维母细胞组的16倍和28倍〔3〕。肌纤维母细胞通过

4、分泌纤维母细胞生长因子家族、胰岛素样生长因子家族、表皮生长因子家族、转化生长因子家族等多种生长因子，作用于肿瘤上皮细胞，促进肿瘤细胞增殖〔4〕。23促进肿瘤血管形成肿瘤间质肌纤维母细胞具有促进肿瘤血管形成的能力。将肌纤维母细胞与肿瘤细胞簇体外共同培养，肌纤维母细胞向肿瘤细胞团块内浸润性生长。内皮细胞与肿瘤细胞簇共培养却不能向肿瘤细胞团块内浸润。但是当肌纤维母细胞和内皮细胞混合后与肿瘤细胞共同培养，则内皮细胞和肌纤维母细胞都向肿瘤团块内部呈浸润性生长，表明肌纤维母细胞促进内皮细胞向肿瘤实质团块浸润，从而有助于肿瘤血管的形

5、成〔5〕。Orimo等〔3〕的实验表明，肿瘤间质肌纤维母细胞促进微血管增生的能力比正常纤维母细胞高47倍，其聚集血管内皮细胞的能力是正常纤维母细胞的42倍。而且认为该作用与肌纤维母细胞分泌的间质细胞源性因子_1(SDF_1/CXCL12)有关，该因子作用于血管内皮细胞的同源受体CXCR4，从而聚集血管内皮细胞祖细胞，促进肿瘤血管形成。24促进肿瘤浸润、转移的作用体外培养实验发现肿瘤肌纤维母细胞具有促进肿瘤浸润的能力。单独培养的大鼠结肠癌细胞系PROb细胞不具有浸润能力，但与肿瘤间质肌纤维母细胞共培养后则获得浸润的能

6、力〔6〕。肌纤维母细胞促进肿瘤的浸润和转移是通过分泌各种蛋白酶实现的，如在乳腺癌，基质金属蛋白酶主要由肿瘤前沿的肌纤维母细胞分泌，因此其可能在从原位癌到浸润性癌中的转变中起重要的作用〔7〕。金属蛋白酶解聚素(ADAM)是属于含锌蛋白酶超家族的金属蛋白酶，肌纤维母细胞分泌ADAM，与肿瘤细胞表面的整合素α6β4、α2β1结合，增加了肿瘤细胞的侵袭能力，促进其浸润和转移〔8〕。S100A4属于小钙蛋白的S100家族，它在细胞内外都发挥作用，其主要由肿瘤间质肌纤维母细胞分泌。将乳腺腺癌细胞CSML100种植到S100A4缺陷的

7、鼠，可以观察到在S100A4(+/+)中肿瘤快速生长，并转移至肺部；在S100A4(+/_)中，也能形成肿瘤，但与野生型的S100A4(+/+)相比生长较慢。而在S100A4(_/_)鼠中，肿瘤生成能力严重削弱，且形成的肿瘤不能转移。用表达S100A4的纤维母细胞与S100A4(_/_)共同移植则可部分恢复其形成转移性肿瘤的能力〔9〕。S100A4可在细胞内、外发挥作用。细胞外的S100A4具有细胞专一性的调节细胞移动、存活、凋亡功能，也起到血管生成因子的作用，而且细胞外S100A4可刺激内皮细胞和肿瘤细胞分泌基质降解蛋

8、白酶，因而在促进肿瘤转移方面起着决定性作用〔10,11〕。3肿瘤间质肌纤维母细胞与肿瘤诊断CD34是细胞表面糖磷脂蛋白，在发育过程中通常表达于淋巴造血干细胞和祖细胞，小血管内皮细胞，胚胎纤维母细胞，以及分布于各种器官的结缔组织中〔12〕。Barth等〔13〕对宫颈上皮内CD34间质细胞和肌纤维母细胞的表达规律进行了研