人肠道病毒ev-d68逃逸宿主天然免疫机制的研究

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1、人肠道病毒EV-D68逃逸宿主天然免疫机制的研究StudyonMechanismofEV-D68EscapetheHostInnateImmune学科专业：生物学作者姓名：周振威指导教师：杨英副教授王涛研究员天津大学生命科学学院二零一七年五月独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得天津大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意

2、。学位论文作者签名：签字日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津大学有关保留、使用学位论文的规定。特授权天津大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。（保密的学位论文在解密后适用本授权说明）学位论文作者签名：导师签名：签字日期：年月日签字日期：年月日摘要人肠道病毒D68型（EnterovirusD68，EV-D68）属于小RNA病毒科、肠道病毒属、D组病毒，1962年发现于美国加利福尼亚州儿童鼻咽拭

3、子中，是对呼吸和神经系统造成严重损伤的病原体，传播迅速且具有致死性。因EV-D68近年来在全球大规模暴发，感染人数众多且存在重症甚至死亡病例而引起国际卫生组织的广泛关注。然而，EV-D68暴发的缘由尚不清楚，目前仍缺乏针对性的治疗手段，迫切需要研发有效的预防及治疗药物来遏制病毒的危害。因此深入开展病毒的分子生物学特征、复制机制、致病机理等相关研究，阐明EV-D68感染与免疫的分子机制，才能全面透彻的了解EV-D68，从而为药物设计、病毒诊断以及疫苗研发提供理论依据。本研究发现了EV-D68逃逸宿主天然免疫的新途径，进一步阐述了EV-D68抑制

4、干扰素及相关通路的作用模式，并确定病毒功能蛋白与人体免疫因子间的相互关系及关键功能结构域。通过系统地分析EV-D68流行株非结构蛋白2A的功能，阐明了EV-D68通过2A蛋白阻断干扰素相关信号通路的分子机理。实验证明了EV-D68及其非结构蛋白2A均对IFN-β的产生有抑制作用。在此基础上，筛选出EV-D68调节干扰素信号通路的免疫因子，即非结构蛋白2A的宿主靶蛋白TRAF3，并确定了相互作用的活性位点：宿主靶向蛋白的酶切位点和病毒非结构蛋白的酶活位点；同时，首次发现了EV-D68的结构蛋白VP3可以抑制干扰素信号通路的现象，其宿主靶蛋白为I

5、RF7。本实验相关研究为EV-D68的预防和治疗药物的研发提供新方法,为后续结构蛋白的研究提供新思路。关键词：EV-D68，2A蛋白，VP3蛋白，天然免疫IABSTRACTHumanEnterovirusD68(EV-D68)isamemberofthespeciesEnterovirusDinthegenusEnterovirusofthePicornaviridaefamily.ItwasfirstisolatedfromthepediatricpatientsinCalifornia,USA,in1962.Afterthat,thevi

6、ruswasrarelyreported.Butitcausedwidepublicconcerninrecentyearsbecauseofthefrequentlyoutbreakaroundtheworld,thepatientsappearedwithasevererespiratorysystemandcentralnervoussystemdiseases.However,thepathogenicmechanismofEV-D68isnotfullyunderstood.Thereasonwhythevirusoutbreaks

7、isunclear,thereisstilllackofspecialtreatment,itisanurgenttodevelopspecificeffectivepreventionandtreatmenttocontainthevirus.Sowordhardtostudythevirusofmolecularbiology,replicationmechanism,pathogenesisandrelatedresearch,toclarifythemolecularmechanismsofvirusinfectionandimmun

8、ity,willbebeneficialforhumantounderstandtheEV-D68,providesthetheorybasisfordoctort