口蹄疫病毒突破宿主细胞天然免疫应答的机制

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1、口蹄疫病毒突破宿主细胞天然免疫应答的机制     天然免疫又称为非特异性免疫、固有免疫是机体与生俱来的抵抗体外病原体侵袭、清除体内抗原性异物的第一道屏障。细胞天然免疫是机体天然免疫的关键组成部分，随着人们对巨噬细胞、NK细胞及树突状细胞(Des)等天然免疫细胞的深入研究，加上天然免疫具有即时性且缺乏记忆性的特点，天然免疫得到越来越广泛的重视和深入的研究。病毒成功侵入机体必须抑制甚至破获宿主的天然免疫应答以争取获得足够的时间去复制并传播到其他易感细胞、宿主或者逃避宿主的免疫监视进入潜伏感染状态。在此过程中，病毒往往采取以下措施来抵御机体的细胞免疫：减少CD8+细胞毒性T淋巴细胞的数量、阻止病毒的

2、抗原多肽递呈十1型主要组织相容性复合物(MBC一1)等。在某些急性感染过程病毒通过编码同源性细胞因子或受体来抑制了补体介导的杀伤感染细胞或目标效应分子。FMDV作为一种急性、烈性、高度接触性的人畜共患传染病受到广泛关注。疫苗免疫能够激发机体产生特异性免疫应答，在预防和控制口蹄疫过程中扮演着十分重要的角色而且有数百年的研究历史。口蹄疫特异性免疫具有针对性和记忆性，被认为是机体抗FMDV的主要免疫效应机制受到普遍关注。口蹄疫灭活疫苗免疫后4～7天可以检测到抗FMDVIgM，第14天能检测到抗口蹄疫病的IgG且持续数月之久，这对于传染性极强的FMDV而言足以引起大规模的暴发和流行。相对于特异性的免疫

3、应答，天然免疫对抵抗FMDV感染研究相对较少，而非特异性免疫应答在抵御FMDV感染过程中发挥着重要的作用。相对于传染性极强的FMDV而言，初次感染FMDV的动物机体根本来不及产生特异性的体液免疫和细胞免疫，只能依赖天然免疫应答的即时性和非特异性来抗衡FMDV的入侵。FMDV突破细胞天然免疫屏障成功感染机体的机制至今不十分清楚。深层次的认识FMDV突破细胞天然免疫应答的机制，有助丁人们开发快速的生物治疗药物应对口蹄疫的暴发和流行。本文将从以下4个方面对FMDV突破宿主宿主细胞天然免疫屏障的机制作以综述。1 FMDV抑制宿主细胞转录和翻译系统 FMDV要在被感染动物体“嗜好”部位快速的复制以达到生

4、存和致病的目的必须抵抗宿主细胞天然免疫系统。与小核糖核酸病毒科的其他病毒一样，FMDV侵入机体细胞后关闭了宿主细胞的转录系统和“帽子”依赖的翻译系统，使得病毒在组织细胞中能够快速有效的复制和传播。FMDV编码的4个结构蛋白，10个非结构蛋白以及这些蛋白在水解过程中产生的前体蛋白都对抵抗宿主细胞天然免疫应答起着一定作用。1．1FMI)VLpro抑制宿主细胞的转录和翻译Lpro具有木瓜蛋白酶活性嘲，能够把自己编码的蛋白从FMDV整个ORF编码区剪切下来(图1-1)；同时能够切割宿主翻译起始因子elF4G而关闭宿主细胞“帽子”依赖的mRNA翻译机制。就宿主cap-mRNA翻译系统而言，起始因子eIF

5、4G作为一个桥梁，将mRNA和核糖体小亚基连接起来，对mRNA的翻译起到桥梁作用。FMDV感染后，由于Lm的存在导致cap—mRNA和核糖体小亚基连接的桥梁elF4G被切割，从而宿主细胞翻译系统被关闭(图1-2)；由于FMDV自身存在IRES结构，是一种非“帽子”依赖的mRNA翻译机制自身翻译不受elF4G的影响。研究表明在FMDV感染的细胞中PABP、PTB以及转录起始因子的亚单位NF—kB、elF3a、elF3b都被L一蛋白不同成都的水解(图卜3)，elF3a和elF3b是组成转录起始因子复合物的必须成分，这一现象的发现进一步佐证了Lpro的蛋白水解作用能够抑制宿主细胞的转录系统。1．2F

6、MDV3Cpro对宿主细胞转录和翻译的负调控机制FMDV3c蛋白酶主要负责FMDV多聚蛋白的加工，同时能够从氨基端切割组蛋白H3和转录起始因子eIF4A和eIF4GI等。H3是染色体的成分之一与宿主细胞转录有关，组蛋白H3的降解使得宿主细胞染色体的转录受阻进而负调控了下游蛋白的表达。因此FMDV3Cpro的一定程度上抑制了宿主细胞的转录和翻译。2FMDV干扰宿主细胞分泌通路和MHC-I类分子的递呈在FMDV感染的细胞中，病毒抗原肽和MHC—I形成的复合物递呈在细胞表面对于感染细胞的识别和清除起关键作用，大多数MIIC—I能够在细胞内翻译和组装并和内源性抗原肽形成复合物，这些复合物在内质网通过分

7、泌途径展示在细胞表面。递呈在细胞表面的病毒肽MHC-I复合物诱导了CTL活性，感染的细胞被清除，这一过程是宿主细胞抵抗FMDV入侵的有效手段。研究证实FMDV病毒感染卜皮细胞30min后能够检测到MHC—1分子的减少，感染后6小时和正常细胞相比约减少50％九，同时宿主细胞中IL-6和IL一8的表达量也有不同程度的下降。根据内源性抗原加工和递呈的机制，由于MIIC-I的减少导致FMDV抗原多肽递呈到