地红霉素肠溶颗粒在健康人体的生物利用度及药动学

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1、地红霉素肠溶颗粒在健康人体的生物利用度及药动学作者：张志华，周彦彬，丁劲松，田娟【摘要】目的：建立正常人血浆中红霉胺HPLC-MS测定法，研究地红霉素两种肠溶制剂的人体生物利用度和药动学。方法：以克拉霉素为内标，血浆样品碱化后用乙酸乙酯萃取，经ThermoHypersil-HypurityC18柱（150mm×2.1mm，5μm）分离，以MS检测器检测。采用二周期随机交叉试验设计，将18名健康男性志愿者随机等分成两组，分别单剂量口服0.5g地红霉素肠溶颗粒剂（试验制剂T）或地红霉素肠溶片（参比制剂R）。结果：红霉胺与内标分离度好，内源性杂质不干扰测定。红霉胺浓度在3.1～736μg

2、/L范围内与峰面积比线性关系良好，最小可定量浓度为3.1μg/L。回收率为97.0%～99.1%（n=5），日内RSD为4.0%～9.9%（n=5）；日间RSD为4.4%～11.2%（n=15）。T与R的Tmax分别为（2.6±0.7）h、（2.6±0.8）h；Cmax分别为（339.4±118.1）μg/L和（360.8±139.5）μg/L；AUC0→144分别为（3225.0±986.5）μg·h/L和（3188.2±1057.9）μg·h/L；T1/2分别为（44.7±3.5）h和（42.6±5.9）h。与参比制剂相比，试验制剂的相对生物利用度为（103.1±17.5）%。

3、药动学参数经多因数方差分析显示周期间与制剂间差异均无统计学意义（P>0.05），双单侧t检验表明接受T与R生物等效的假设，经计算90%置信区间均在规定值内。结论：T与R为生物等效制剂。【关键词】地红霉素；红霉胺；高效液相色谱-质谱法；相对生物利用度［Abstract］Objective:ToestablishanHPLC-MSmethodfordeterminationoferythromycylamineinhumanplasmaandtostudythepharmacokiicsandtherelativebioavailabilityoftycinpreparation

4、s.Methods:Sdetector.Inatestoftcrossoverstudy,anoraldoseof0.5gdirithromycinenteric-granule(T)anditsreference(R)inistratedtotacokiicsandrelativebioavailabilityycylaminefromplasmaainpharmacokiicsofTandRaxaxongTandR(P>0.05).The90%confidenceintervalycin;Erythromycylamine;HPLC-MS;Relativebioavail

5、ability地红霉素（Dirithromycin）为大环内酯类抗生素，是红霉胺的前体药物，口服给药后很快转变成红霉胺而起作用，其抗菌谱和抗菌活性与红霉素相似。地红霉素在软组织中的药学特性较红霉素有所改善，消除半衰期长，且与其他由细胞色素P450系统代谢的药物相互作用少［1］。因此，常以测定红霉胺的血药浓度来研究地红霉素体内的药动学特征。本实验建立了HPLC-MS法测定红霉胺的血药浓度，采用二周期随机交叉试验设计，比较了地红霉素肠溶颗粒与肠溶片在18名健康受试者体内的药动学及相对生物利用度，旨在评价试验制剂与参比制剂的生物等效性，为临床合理用药提供依据。1材料与方法1.1仪器LC-

6、MS2010液相色谱-质谱联用仪，LC-10ADVP低压四元梯度泵，CTO-10AVP柱温箱，SCL-10ADVP系统控制器，LC-MSsolution工作站（日本岛津）；DZF-6020型真空干燥箱（上海精宏实验设备有限公司）；TG16-S方法测定。1.4血样测定1.4.1标准溶液配制红霉胺溶液：精确称取红霉胺18.4mg于100mL容量瓶中，用甲醇溶解并定容至刻度（184μg/mL）。置于4℃冰箱中保存，使用时用流动相稀释至所需浓度。内标溶液：称取克拉霉素12.5mg于100mL容量瓶中，用甲醇溶解并定容至刻度，应用时进一步稀释为12.5μg/mL，置于4℃冰箱中保存备用。1.

7、4.2色谱条件及质谱条件色谱柱：ThermoHypersil-HypurityC18（150mm×2.1mm，5μm）；柱温：45℃；流动相：10mmol/L醋酸铵（pH6.4）-甲醇-乙腈=50∶10∶30；流速：0.2mL/min。质谱条件：电喷雾电离源（ESI），选择性正离子监测（SIM），监测质荷比（M/Z）368（红霉胺，M+2H）和237（克拉霉素，M+H）带正电荷的分子离子峰，电离源电压4.5kV，喷雾气氮气（N2），流速1.5L/min，脱溶剂温度25