人体生物等效性研究--常见问题及其相关考虑.pdf

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1、人体生物等效性研究泰科迈医药常见问题及其相关考虑丁黎教授中国药科大学Tel：138090470832017-04-16生物等效性泰科迈医药（bioequivalence,BE）定义•生物等效性（bioequivalence，BE）：在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。•按照研究方法评价效力的优先顺序，BE研究方法包括药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。常见问题参比制剂的选择泰科迈医药基于BCS分类的BE豁免其他类型的B

2、E豁免空腹BE？餐后BE？（空腹+餐后）BE？人体BE试验及其可能的结果BE试验失败的可能原因哪些药物容易不等效如何提高BE试验的成功率预BE、受试者例数、高变异药物临床方案设计中如何考虑性别的问题内源性药物的BE试验设计非口服药物的BE试验设计一、泰科迈医药参比制剂的选择原则CFDA发布的2016年第61号文件中《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》参比制剂首选已在国内上市的进口原研药品。作为参比制剂的进口原研药品应与其原产国上市药品一致。若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比

3、制剂的条件，也可以选用在国内上市国际公认的同种药物作为参比制剂。若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。二、基于BCS分类的BE豁免生物药剂分类系统（泰科迈医药bio-pharmaceuticsclassidentificationsystem，BCS）是根据药物的溶解性和渗透性特点对药物进行分类的一种研究工具，将药物HighSolubilityLowSolubility分为4个群组。HighPermeabilityHighPermeability高溶解性药物：

4、最高剂量规HighSolubilityLowSolubility格制剂所对应的API能在PHHighPermeabilityHighPermeability值1.0~6.8的250mL或更少体IⅡ积的水溶性介质中溶解。HighSolubilityLowSolubilityLowPermeabilityLowPermeabilityⅢⅣ高渗透性药物：在体内的吸收程度≥85%且在胃肠道稳HighSolubilityLowSolubilityLowPermeabilityLowPermeability定性良好。BCS系统的三个

5、关键因素泰科迈医药溶解性肠道渗制剂溶透性出度当单次给药的最高剂渗透性与API在人体内在适当的介质中，药物量对应的API在体积的吸收程度（吸收剂量溶出度检查能有效区分为250ml（或更少）、的分数，不是全身的生同一种药物生物利用度pH值在1.0—6.8范围物利用度）间接相关，的差异。在规定介质中，内的水溶性介质中完与API在人体肠道膜间30分钟内API的溶出均全溶解，则可认为该质量转移速率直接相关。能达到标示量的85%以药物为高溶解性。体内的吸收程度≥85%上为快速溶出；15分钟250ml的量来源于标以上且药物在胃肠道稳内A

6、PI的溶出均能达到准的BE研究中受试定性良好，则可说明该标示量的85%以上为非者服药的一杯水的量。药物具有高渗透性。常快速溶出。二、基于BCS分类的BE豁免BE泰科迈医药豁免首先，基于BCSHighSolubility分类的BE豁免主要针对LowSolubility口服固体制剂（不包含非口HighPermeabilityHighPermeability腔吸收型的制剂，如硝酸甘油片）；皮肤给药、肺部吸入给药、阴道给药、直肠给药、鼻腔给药等均不可以BE豁免；其次，基于BCS分类的BE豁免主要针对口服固体速释（instant

7、release,IR）制剂；HighSolubilityLowSolubility基于BCS分类的BE豁免不适用于口服缓释（extendedrelease，ER）LowPermeabilityLowPermeability或控释（controlrelease，CR）制剂，ER和CR制剂不得BE豁免；只有制剂中的API属于BCSI类或BCSIII类药物才可以考虑BE豁免。由此可见，大多数口服固体制剂无法获得BE豁免二、基于BCS分类的BE豁免BE泰科迈医药豁免FDA对BCSⅠ提出BE研究豁免要求，但需要满足以下条件：Lo

8、wSolubility1.在胃肠道内药物必须稳定HighPermeability2.IR口服固体制剂中辅料对口服制剂的吸收速度和吸收程度无显著影响3.药物治疗指数不得过窄（过窄，则需要评价T和R两种制剂Cmax和AUC的个体内差异的比值f2值）4.药物为非口腔吸收药物LowSolubilityEMA基于