亚砷酸治疗急性早幼粒细胞性白血病心脏毒性的发生机

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1、亚砷酸治疗急性早幼粒细胞性白血病心脏毒性的发生机【摘要】亚砷酸治疗小儿急性早幼粒细胞白血病时存在一定的心脏的毒性，可表现为心悸、胸闷、心电图改变，包括窦性心动过速，ST段下移，T波倒置或低平，PR间期延长或完全性房室传导阻滞，但多数为可逆性的。其心脏毒性的发生与应用方法和血药质量浓度、机体状态、既往用药史、个体差异等因素有关。本文就亚砷酸治疗急性早幼粒细胞性白血病心脏毒性的发生机制及防治进展作了初步综述。【关键词】白血病，早幼粒细胞，急性/药物疗法;亚砷酸/治疗应用;三氧化二砷/毒性;心肌病/并发症

2、;儿童中医典籍和古希腊的医学书籍都记载有砒霜，19世纪西方学者Lissauer曾经应用1%的亚砷酸钾溶液(Fop等[3]发现QTc变化明显者,其体内血药质量浓度偏高，而QTc改变不明显者，血药质量浓度相对较低，说明As2O3心脏毒性与血药质量浓度相关。浓度越大，损害越明显。研究发现目前As2O3用量按0.08～0.16mg/kg个体化投药更为合理[3,8]。　　2.2身体状态　　如贫血、低血钾、低血镁和低体质量等，有可能促进As2O3心脏不良反应的发生，贫血患者的心脏不良反应相对较重，可能由于心肌细胞

3、在贫血的高输出状态下已经有一定程度的损伤或乏氧，对As2O3的毒性耐受力更差。因此，APL患者贫血严重时要慎用As2O3，或适当纠正贫血后再开始As2O3的系统治疗。　　2.3既往用药史　　复发和巩固治疗的患者，As2O3的心脏毒性还与治疗前其他用药史有关：用蒽环类及其他有心脏毒性的药物后，再用As2O3时心毒性表现更明显[8]。　　2.4个体差异　　治疗中的不良反应程度，很可能取决于个体对As3+的解毒与排泄能力，敏感性和耐受性的差异[9]。临床上发现有些患者虽然既往有冠心病、陈旧心肌梗死病史，但亚

4、砷酸治疗后，始终未出现心血管系统的不良反应。而既往无心脏病史，在亚砷酸总量达140mg时，即出现不适主诉和心电图变化。文献显示的心脏毒性改变多发生在：(1)老年患者;(2)复发难治型APL;(3)既往用过蒽环类等心肌损害性药物;(4)全身状态较差，有明显的并发症;(5)诱导剂量较大组。　　3防治方法　　3.1应用方法　　As2O3不仅影响心肌起搏细胞，可能对心肌间质及滋养血管也有影响，故有些患者心率不快，也未见QT延长，但却产生了心前区疼痛和心电图一过性STT改变，动物模型的心肌活检中证实了这一点。

5、因此，APL患者As2O3在治疗期间即使未发现心电图QTc延长，也应在治疗的早期注意对心脏的监测和防护。研究表明，心脏不良反应多在用药1～2周内最明显。患者用药后心电图在最后复查QTc时大都恢复正常，可见As2O3引起QTc改变是暂时的[10]。因此，在As2O3治疗的第1～2周内应严格监测包括ECG，心肌酶谱等指标的变化，并给予有效的防护，及时处理各种心律失常和心功能不全，以免加重病情。必要时及时停药，加用能量合剂和还原性谷胱甘肽等保护心肌的药物，降低砷剂对心肌的损伤。　　3.2个体化　　周晋等[1

6、1]指出，As2O3作为急性早幼粒细胞白血病治疗的首选方案，不要在患者全身状态极差时应用;治疗过程中不要使用引起QT间期延长的导致心律失常的药物，并避免低钾、低镁等诱发QT间期延长的因素[12];巩固治疗期的患者应间断应用，以免短时间心脏等器官内砷积聚过多而造成严重危害。　　3.3心肌保护药物　　(1)磷酸肌酸(phosphocreatine，PCr)：它的主要生理功能在于:首先它是高耗能细胞胞内ATP浓度恒定的“缓冲剂”。高耗能细胞是指肌肉、心肌、脑、视网膜、肾和精子等器官或细胞。外源性PCr是

7、一种保护心肌细胞膜的物质。能抑制膜上5’核苷酸酶的活性。PCr对该酶的抑制，表明它能稳定胞内的腺苷酸含量，给细胞内能量代谢的进行创造了条件。此外，PCr分子已被证明能透过细胞膜进入细胞，而且它在细胞内的扩散系数比ATP和ADP都大，这就为由于细胞膜破损所导致的不正常能量代谢反应“链”重新运作起来创造了条件，它对心肌微循环也有促进作用;(2)辅酶Q10：是一种细胞呼吸和细胞代谢的激活剂，是心脏、肾脏和肌肉等重要脏器细胞中线粒体的电子传递及氧化作用的重要介质，同时也具有抗氧化作用和抗自由基之特性。它改善血

8、液流变学，对总胆固醇和过氧化脂质的降低有显著作用,明显升高高密度脂蛋白胆固醇;(3)1，6二磷酸果糖：是细胞内糖代谢的中间产物，能在分子水平上调节细胞代谢中若干酶活性，作为恢复和改善细胞代谢的药物，通过维持ATP能量，降低细胞内Ca2+浓度，稳定细胞膜和调节一氧化氮生成等多方面因素来减轻心肌细胞损伤。　　3.4重点观察时期　　研究结果表明常规剂量的As2O3对部分APL患者的心功能有一定的不良影响，主要发生在治疗早期，以治疗第1～2周最容易发生[13,1