DNA双链断裂修复调控蛋白筛选及调控机制研究

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1、万方数据IlllIIIlllIIY3303633学校编码：10384学号：21620130154145詹硷太i博士学位论文分类号——密级——UDC——DNA双链断裂修复调控蛋白筛选及调控机制研究ScreentoidentifyDSBresponseproteinsandtheirrolesindouble—strandbreakrepairresponse郑心如指导教师姓名：韩家淮教授专业名称：生物化学与分子生物学论文提交日期：2017年04月论文答辩时间：2017年05月学位授予日期：2017年月答辩委员会i席：评阅人：2017年05月一万方数据厦门大学学位论文原创性声明本人呈交的学位

2、论文是本人在导师指导下，独立完成的研究成果。本人在论文写作中参考其他个人或集体已经发表的研究成果，均在文中以适当方式明确标明，并符合法律规范和《厦门大学研究生学术活动规范(试行)》。另外，该学位论文为(韩莎ll衫)课题(组)的研究成果，获得(转咎杠)课题(组)经费或实验室的资助，在(韩裂《衫)实验室完成。(请在以上括号内填写课题或课题组负责人或实验室名称，未有此项声明内容的，可以不作特别声明。)声明人(签名)：却I墨扣知，7年叮月77日万方数据厦门大学学位论文著作权使用声明本人同意厦门大学根据《中华人民共和国学位条例暂行实施办法》等规定保留和使用此学位论文，并向主管部门或其指定结构送交学

3、位论文(包括纸质版和电子版)，允许学位论文进入厦门大学图书馆及其数据库被查阅、借阅。本人同意厦门大学将学位论文加入全国博士、硕士学位论文共建单位数据库进行检索，将学位论文的标题和摘要汇编出版，采用影印、缩印或者其它方式合理复制学位论文。本学位论文属于：()1．经厦门大学保密委员会审查核定的保密学位论文，于年月日解密，解密后适用上述授权。(√)2．不保密，适用上述授权。(请在以上相应括号内打“、／”或填上相应内容。保密学位论文应是已经厦门大学保密委员会审定过的学位论文，未经厦门大学保密委员会审定的学位论文均为公开学位论文。此声明栏不填写的，默认为公开学位论文，均适用上述授权。)声明人(签名

4、)：翌出小bt-7年胡t1日万方数据中文摘要真核生物中，基因组脱氧核糖核酸(deoxyribonucleicacid，DNA)是其最重要的遗传物质。DNA被物理或化学因素影响后，可能产生损伤。DNA双链断裂这种损伤方式是造成后果最为严重的一种。如果DNA双链断裂没有被修复，细胞的基因组就无法维持稳定，直至引起细胞永久性的停止生长甚至直接导致细胞程序性死亡[1】，也会导致染色质重排(chromosomalrearrangements)，活化原癌基因或让抑癌基因失活[2]。应对DNA双链断裂，有一系列蛋白被激活，募集到DNA损伤的区域进行DNA双链断裂修复(DNAdouble．strandb

5、reaksrepair,DSBR)。最近的研究热点集中在两种修复方式中，同源重组(homologousrecombination，HR)和非同源末端连接(non-homologousendjoining，NHEJ)。两种修复方式的选择与细胞周期相关，并被严密调控13J。本文应用免疫共沉淀联合质谱分析的方法寻找DSB相关的新蛋白，找到了有参与此通路潜力的锌指MYM型包含蛋白4(ZincFingerMYM—TypeContaining4，ZMYM4)并从免疫荧光，抗体种型转换，端粒等功能进行了验证。并进一步对ATM磷酸化，53BPl和RIFl的上下游关系进行探索。我们发现53BPl的被磷酸化

6、的位点对于共济失调毛细血管扩张症突变蛋白(Ataxiatelangiectasiamutated，ATM)的激活是必须的，且复制时间调节因子1(ReplicationTimingRegulatoryFactor1，RIFl)被募集进入DNA双链断裂(doublestrandDNAbreak，DSB)复合物中，p53结合蛋白1(p53-bindingprotein1，53BPl)的磷酸化是相较ATM的激活更上游的事件。因为即使53BPl模拟了磷酸化状态依旧无法募集RIFl。这对于之后的研究有启发性作用。关键词：53BPl磷酸化；ATM激活；ZMYM4万方数据AbstractIneukary

7、oticcells，maintenanceofgenomicstabilityisthemostimportantactioninthewholelifespan．CellsareconstantlyunderthreatfromthephysicalandchemicalofDNAdamageingagents．ThemostcytotoxicformsofDNAdamagetypeisDNAdouble-strandbreakf