tumstatin和人tnf

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1、tumstatin和人TNF-->1前言20世纪70年代，美国学者Folklllan提出了肿瘤生长是依赖血管的。这为靶向血管的抗肿瘤研究奠定了坚实的基础。实体瘤的发展分为无血管期和血管期，绝大多数人体肿瘤位于原发部位数月到数年处于无血管状态，在无血管阶段，肿瘤组织极少超过。肿瘤组织内一旦某亚群细胞转化到促血管生成表型，就开始血管形成。血管形成过程是复杂的，它需要内皮组织、有丝分裂、管道形成和基底膜的形成。血管形成过程受到血管形成因子和抑制因子的调节。血管形成状态则表明血管形成因子和抑制因子二者的平衡状态被打破。实体肿瘤生长必须依赖持续和广泛的血管生成(Angiogen

2、esis)，肿瘤细胞聚集团从宿主基质中建立自身的血液供应系统，已长成的瘤体从宿主中获取新的血管成分亦属同样的过程。正常生理状态下，血管的生成和抑制因子对血管内皮新生的调节处于一种动态的平衡，血管生成机制处于“关闭”状态。病理状态下，血管的生成和抑制因子的共同作用处于失平衡状态。肿瘤从血管前期的静止状态发展到伴随肿瘤血管新生的浸润状态，需要突破这些刺激因子和抑制因子作用的平衡。当肿瘤组织内的血管生成刺激因子作用处于上调状态，血管生成抑制因子作用处于下调状态，血管生成作用机制则处于“开启”状态，即出现肿瘤血管新生。这就是所谓的血管形成的开关平衡假说。病理状态下新生的血管是

3、混乱无序排列的，新生血管壁不完整，存在大量裂隙。这是因为平滑肌、外膜细胞不能完整形成和排列所致。血管再生影响肿瘤的生长和转移特性。这是因为新生血管是提供病理组织养分保证其生长增殖的基础，同时，肿瘤新生的血管使得肿瘤细胞与个体的血管循环系统直接相通，这也是恶性肿瘤发生远处转移播散的必要条件，orangi。genesiSfactors，TAFs);②阻断TAFs的效应，即通过抗TAFS抗体或抗TAFS受体的抗体来中和或阻断其生物学效应;③抗内皮细胞增殖及迁徙;④干扰内皮细胞与细胞外基质(EMC)的相互作用，阻止血管网的形成;⑤抑制血管平滑肌细胞的生长。抗血管生成的另一个途

4、径是抗内皮细胞的增殖和迁徙，血小板因子一4，烟曲霉素和人泌乳素16kD〔，〕片段均可抗生长因子刺激的内皮细胞增殖。抑制血管生长的药物种类:1.抗体类:中和VEGF的单克隆抗体、抗新生血管内皮细胞的单克隆抗体及其基因工程抗体、抗整合素抗体等导致血管内皮细胞凋亡，破坏新生血管的形成，使肿瘤消退和预防转移，特别对晚期患者，已在乳腺癌、结肠癌、肺癌及黑色素瘤中得到证实。2.基因重组类:血管抑制素、内皮抑制素等。3.化学合成或提取类:防止基底膜降解的Marimastat与Bartimastat合成的非蛋白制剂、烟曲霉素及其衍生物、戊聚糖(PPS)、苏拉明、甲基毗睫酸(pieol

5、imicaeid)等。目前，仅美国就有多种血管生成抑制剂进入肿瘤治疗的工~m期临床试验。2004年2月世界首个抑制肿瘤血管药物Avastin经美国FDA批准上市(Folkman，2004)。近年来，我国的科研工也开始进行血管生成抑制剂的寻找和研究工作，取得了一些进展。2005年9月12日重组人血管内皮抑制素注射液(商品名:恩度)，被国家食品药品监督管理局批准为生物制品一类新药，这是世界上首例血管内皮抑制素抗癌新药，预示血管生成抑制剂的研究有着光明的前景。但是，从总体上说，我国对血管生成抑制剂的研究刚刚起步，与发达国家相比，无论在基础研究还是在应用开发方面皆有较大距离。

6、因此，研制开发有自主知识产权的抗肿瘤血管药物具有重要意义。tumstatin是近年来发现的一种新的血管生成抑制剂，Tumstatin是最新发现的人基底膜胶原,SasakiH,etal.Tumorangiogenesisinprostaticcarcinomuetastasis:amorphometricstudy.Pathol,2002,168(3):257-262.[2]ZhouZ,ApteSS,SoininenR,etal.Impairedendochondralossificationandangiogenesis,andearlylethalityinmice

7、deficientinmembranetypemembranetypematrixmetalloproteinaseⅠ(MT1-MMP).ProcNatlAcadSciUSA,2000,97(8):4052-4057.[3]FloquetN,PascoS,Ramont,etal.Theanti-tumorpropertionofthealph3(Ⅳ)185-203peptidefromtheNCldomainoftypeⅣcollagen(tumstatin)areconformation-dependent.BiolChem,2003,.[4]Da