tel基因与白血病

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1、TEL基因与白血病1.1TEL基因的结构特征TEL基因定位于12p13，全长300kb，由8个外显子构成，新近又在3号外显子上游发现了另一个替代的1号外显子。该基因编码452个氨基酸，是转录因子ETS家族的成员之一［2］。ETS家族都有一个ETS结构域，该结构域能识别核心基元GGAA/T，介导TEL基因和DNA的结合。ETS家族的一些蛋白，如ETS1、FLI1等的异常在鼠和鸡白血病的发生中起重要的作用［3］。ETS结构域位于TEL基因的羧基端，TEL的氨基端为一保守的HLH结构域（又称B结构域或

2、pointed结构域），HLH结构域主要作为自身寡聚合域起作用，也能促进TELAML1的同二聚体及其他HLH核蛋白的异二聚体的形成，参与基因表达的调控。1.2TEL基因的功能LOPEZ等［4］研究显示，TEL是一个序列特异的转录抑制因子，其抑制活性依赖于由B结构域介导的寡聚化。TEL的寡聚化结构域缺失，其抑制活性就被破坏，相反，如果用一个无关的寡聚化结构域代替TEL的寡聚化结构域则可增强TEL的抑制活性，说明TEL的抑制活性依赖于其自身寡聚化的能力。TEL的转录是从端粒向着丝粒的方向，其蛋白拥有

3、一个70个氨基酸与DNA结合的ETS序列，以单聚体的形式结合至DNA，调节细胞的分化和增殖。TEL基因域对各系骨髓造血的建立是必不可少的，并对胚胎造血也有一定的影响。剔除TEL基因的小鼠胚胎，因缺乏血管网络的发生及神经和间质细胞的死亡而死亡［3］。TEL-/-小鼠胚胎缺乏建立骨髓三系造血的能力，并反映出TEL-/-的干细胞在迁移植入骨髓时的能力缺陷。因此，TEL被认为是从胚肝造血到骨髓造血的开关基因。TEL对造血的调控主要通过结合至自身或(和)FLI1上两种方式［5］。FLI1是ETS家族成员，

4、能反式激活巨核细胞的启动子，而TEL能抑制这一效应，但这种效应需要全长的TEL分子，包括DNA结合结构域和HLH结合结构域。由此推测一个突变或重组的TEL可能导致造血调控功能的紊乱而出现恶性表型。TEL的表达不仅限于造血系统，在人和鼠的所有成熟组织中均可检测到TEL的表达。1.3TEL基因的表达产物TEL基因的表达产物为451个氨基酸组成的蛋白多肽，属转录因子ETS癌基因家族成员，由羧基端的ETSDNA结合结构域和氨基端HLH结构域组成。ETS结构域负责与DNA结合。HLH结构域主要作为自身寡聚

5、合域起作用，此外也可能介导TEL与其他各种不同转录因子间的蛋白蛋白的相互作用［6］。2TEL基因与白血病TEL基因是许多染色体异常累及的靶基因，到目前报道的TEL基因相关的染色体易位超过30种［7~9］。不同的TEL基因重排可通过不同的机制参与白血病的发生。2.1TEL基因与急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病（ALL）在儿童白血病中约占75%［10］。TEL基因在儿童白血病发病机制中的作用是从发现TELAML1基因开始引起重视的。2.1.1TELAML1基因与ALLTELAML1t(12;21

6、)是儿童ALL中最常见的染色体结构异常，由12号染色体上的TEL基因与21号染色体上的AML1基因融合而成，在TELAML1融合基因形成的同时往往伴随另一个等位基因的缺失，易位和缺失使TEL/AML1致白血病的机制复杂化。TEL和AML1的融合使AML1编码的CBRa失去与DNA结合能力或不能正常转录而发挥激活靶基因的作用，即AML1从转录激活因子转变成转录抑制因子［11］。此外，12p缺失在引起TEL基因缺失的同时还累及其下游的CDKNIB基因，由于该基因能编码周期素依赖激酶抑制蛋白P27，具

7、有阻止细胞从G1期进入S期，抑制细胞增殖的作用，故其受累加速了白血病细胞的过度生长［12］。SHURTLE等［13］于1995年发现近30%的前B急性淋巴细胞白血病儿童存在TELAML1融合基因并与预后相关。TELAML1融合基因阳性ALL的特点：①发病年龄。ALL出现染色体t(12;21)，即形成TELAML1融合基因约占B系ALL11%～36%，在成人中的检出率只有2%～4%。t(12;21)的儿童ALL多发生在1～10岁，1～5岁者占76.2%［14］。②免疫表型特征。所有的t(12;21

8、)病人都表达B祖细胞免疫表型，以CD19、CD10阳性最为多见，偶见前前B表型，未见成熟B细胞及T细胞表型［15］。约有24.6%的t(12;21)病儿在20%以上原始细胞上共同表达至少2个髓系抗原（CD13、CD37、CDL1阳性的病人CD10、人类白细胞抗原（HLADR）的阳性率为90%。TELAML1阳性的病例一般为前BALL，该型ALL约占总ALL的80%。③与预后的关系。TELAML1表达阳性组属高危ALL的占13%，而阴性组属高危ALL的占68%，说明TELAML1往往与低危ALL相