血液高凝状态促进肿瘤患者发生转移的研究进展

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1、血液高凝状态促进肿瘤患者发生转移的研宄进展沈宜君(江苏省海门市第四人民医院江苏海门226141)【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】1007-8231(2015)17-0004-02肿瘤的转移是个多因素，多阶段的的过程。肿瘤转移是导致肿瘤患者死亡的主要原因，也是肿瘤难以治疗的关键所在。肿瘤转移过程包括肿瘤细胞穿越肿瘤组织血管内皮细胞从原发部位辻出、肿瘤细胞随血液运行以及肿瘤细胞在转移部位的植入三个主要环节，转移过程涉及多种细胞粘附分子、细胞外基质以及其他血细胞间的相互作用。近年来的研究发

2、现，肿瘤患者长期处于血液高凝的高危风险中，恶性肿瘤的血液高凝状态与肿瘤的增殖和转移密切相关。木文就近年来血液高凝状态促进肿瘤患者发牛.转移的研究进展做一综述。1.血小板与肿瘤细胞转移血小板促进肿瘤组织的血管牛.成，当肿瘤细胞从原发灶脱落进入血液后，可以迅速的激活血小板发生一系列的改变，释放血小板活化因子和代谢产物，如组织因了(Tissuefactor,TF｝、凝血酶和金属基质蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)等可激活纤维蛋白原和血小板，使肿瘤细胞被纤维蛋白裹在微血管中，

3、形成血小板和纤维蛋白的混合癌栓，以利于肿瘤发生转移［1-3］。血小板捕获循环肿瘤细胞促进癌栓形成，血小板是癌栓形成最关键的因子，多种粘附分子共同参加了这一过程：血小板通过P-选择素直接捕获循环肿瘤细胞［4】；血小板通过凝血系统间接捕获循环肿瘤细胞［5］;血小板还能通过免疫补体粘附循环肿瘤细胞［6］。血小板介导癌栓的粘附定位，Zhangp】等通过研究发现少数肿瘤细胞能粘附在缺氧的血管内皮细胞，但在血小板介导的作用下有增加了肿瘤细胞与血管内皮细胞粘附的数量，证实了血小板可以介导癌栓的定位。1.组织因丫•与肿

4、瘤细胞增殖和转移组织因子(Tissuefactor,TF)不仅是外源性凝血系统的关键启动因子，而且与肿瘤的增殖、血管生成和转移密切相关。TF可激活外源性凝血系统导致凝血酶的生成，凝血酶可通过活化多种信号转导机制促进肿瘤新生血管生成和肿瘤转移。凝血酶主要与G蛋白偶联的受体一蛋白酶激活受体-1(protein-activatedreceptor-1,PAR-1)相结合，活化细胞内p42/p44、存丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)、启动VEGF的转

5、录，促进肿瘤新生血管的形成［8-10］;同吋组织因子-活化凝血因子复合物(TF-FVlIa)能直接激活PAR-1和PAR-1信号转导途径，可诱导基质金属蛋白酶(MMP)的表达，使肿瘤周围的基质降解，介导肿瘤增殖和转移。另外，凝血酶可与其受体结合，活化偶联的G蛋白，使细胞内环磷腺苷(CAMP)减少，钙离子浓度增加，且通过钙/钙调蛋白依赖的蛋A激酶和络氨酸蛋A激酶途径促进内皮细胞骨架重组，增加血管通透性［11］。肿瘤在进展中通常表现为TF表达上调，动物实验证实，将低表达和高表达TF的黑色素瘤细胞分别注射入S

6、CD小鼠体内，发现注射高表达TF细胞的小鼠中，86%出现转移；注射低表达TF细胞的小鼠中，仅5%出现转移，且这种作用可被TF抗体阻断［12】。另外，组织因子途径抑制物-2(tissuefactorpathwayinhibitor-2,TFPI-2)属丝氨酸蛋白酶家族，来自于血管内皮细胞，不仅能抑制TF-FVIla复合物激活凝血系统，而且具奋抗肿瘤转移和抗肿瘤血管生成［13］。由于TF和肿瘤的转移密切相关，因此临床上可用于肿瘤的监测，并可能会通过下调TF的表达或者阻断其信号通路转导途径来阻止肿瘤的发展和转

7、移。2.活血化瘀中药对肿瘤增殖和转移的影响中医理论认为“气滞血瘀”是肿瘤形成的主要原因之一，“血瘀证”为肿瘤常见的基本证型，与肿瘤患者微循环冇密切的关系；与肿瘤细胞的侵袭和转移也有密切的关系。因此，针对肿瘤高凝状态的治疗，就显得尤为重要。中药针对恶性肿瘤血瘀证的治疗，有一定的优势。许多活血化瘀药在治疗肿瘤过程中，可有效控制肿瘤瘤体的生长、肿瘤细胞转移定植；可选择性地抑制肿瘤微血管生成。如临床上己经证实常用的丹参［14］、川穹嗪注射液［15】其药理研究发现这些药物兼有抗凝、抑制血小板聚集、扩张血管及改善微

8、循环作用，他们具有一定的抗肿瘤增殖和转移的作用。但由于活血化瘀中药的种类、成分十分丰富，因此0前抗凝药物应用的报道较少，在临床安全性和有效性方面，仍需进一步研宄。1.抗血小板药物对肿瘤转移的抑制作用前面介绍血小板在肿瘤转移中具有重要作用，因此抑制血小板的功能将冇望成为抑制肿瘤转移的有力辅助手段。0前以血小板αllbβ3为靶点的药物有阿西单抗、依替巴肽和替罗非班等，这些药物均在一定程度上影响血小板聚集功能，并达治疗肿瘤的