toll样受体与自身免疫性疾病

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1、Toll样受体与自身免疫性疾病1TLRs概况1.1TLRs的发现Toll样受体的认识最早来自对果蝇的研究。果蝇的跨膜受体有4种，分别为Toll，182245，其中Toll是最主要的跨膜受体。最早发现的Toll是果蝇胚胎发育早期与背腹侧轴形成有关信号转导中的重要成分，在果蝇对抗病原微生物的感染中发挥重要作用。1997年，Medzhitov等［1］发现哺乳动物体内有与果蝇相似的Toll蛋白，并命名为Toll样受体（TLRs）。接着多种TLRs相继被发现，至今在哺乳动物已发现13种TLRs，而人类只表达11种TLRs(即TLR1-T

2、LR11)［2］。不同的哺乳动物种族之间TLRs的表达仍存在细微的差异，其中TLR19在人类与小鼠之间存在高度保守［2］；TLR10在人类存在活性，而小鼠TLR10基因的C末端由无关的序列替代，成为一无功能的假基因；与此相反，小鼠的TLR11，12和13基因有功能，而人类的TLR11基因上由于存在一终止密码子而失活。1.2TLRs的结构与分布人类TLRs属于I型跨膜蛋白(typeItransmembranceprotein)，它由胞外区、胞浆区和跨膜区三个部分组成。其胞外区有19～25个富含亮氨酸的重复序列(leuciner

3、ichrepeat，LRR)，每个LRR又由24～29个氨基酸组成，此结构能促进蛋白质间的相互黏附，有利于识别病原体及其产物，不同的TLRs胞外区同源性较低，可能与其识别不同结构的配体有关［3］。TLRs的跨膜区富含半胱氨酸。TLRs的胞内区与白介素1受体(interleukin1receptor，IL1R)的胞内区结构相似，称为TIR同源区（TLR/IL1Rhomologousregion）［4］，它是Toll蛋白和IL1R向下游转导信号的核心元件。TLRs广泛分布于多种细胞表面，但主要表达于和宿主防御功能有关的细胞，

4、如单核巨噬细胞、粒细胞、树突状细胞、淋巴细胞、内皮细胞和上皮细胞等。根据TLRs在亚细胞的不同部位可分为两类：一类定位于胞内细胞器（如内涵体），属于此类的有TLR3,TLR7,TLR8,TLR9；另一类则是位于胞内质膜上，如TLR1,TLR2,TLR4,TLR5,TLR6,TLR10。1.3TLRs的配体根据可将TLRs的配体分为外源性配体和内源性配体。所谓外源性配体是指来自宿主外的病原微生物成分，如细菌的脂多糖、胞壁酸、肽聚糖及病毒的核酸等；而内源性配体主要指来自宿主细胞的一些物质，如宿主细胞在应激状态或损伤时释放的热休克蛋白

5、等。不同的TLRs亚家族识别不同的配体：TLR1与TLR2联合识别细菌的脂蛋白；TLR3识别病毒的双链RNA和人工合成的双链RNA聚肌胞苷酸(PolyI:C)；TLR5识别细菌的鞭毛蛋白；TLR7识别某些免疫调节剂和抗病毒制剂；TLR8的结构和功能与TLR7相似；TLR9识别细菌和病毒DNA的CpG序列(CpGDNA)［5］；TLR10的配体目前不甚清楚，基因组的研究显示，TLR10与TLR1,TLR6位于相同的基因座，可直接结合髓样分化蛋白88(myeloiddifferentiationprotein88，MyD88)，活化

6、某些炎症因子［6］。除此以外，TLR2可与TLR1,TLR6,TLR10或其他非TLRs分子形成二聚体识别多类PAMPs，包括G+细菌的肽聚糖、脂肽和脂蛋白，支原体的脂肽和真菌的酵母聚糖。TLR4可以识别多种配体，其中最主要的是来自细菌的脂多糖(lipolpolysaccharide，LPS)，另外还包括热休克蛋白60(heatshockprotein60，HSP60)［7］、热休克蛋白70(heatshockprotein70，HSP70)［8］、热休克蛋白90(heatshockprotein90，HSP90)、纤维结合蛋白

7、、肝素、透明质酸的寡糖、纤维蛋白原、紫杉醇(paclitaxel)等。1.4TLRs的激活及信号转导机制TLRs的激活及其介导的信号转导机制一直是人们关注和探讨的重点，它对于人们认识和理解相关生理病理机制意义重大。目前认为，有两条途径参与TLRs的激活及后续信号转导，主要区别在于其接头蛋白的不同，由此分为MyD88依赖性途径和MyD88非依赖性途径［9］。1.4.1MyD88依赖性信号转导途径含TIR结构域的接头蛋白分子家族中第一个被鉴定的是髓样分化因子88(myeloiddifferentiationfactor88，MyD8

8、8)，需MyD88介导的信号途径称为MyD88依赖性途径。TLRs经MyD88介导的信号转导过程目前已研究得较为清楚，过程如下：TLR/IL1R识别配体后，发生二聚化，进而结构发生改变并募集下游的信号蛋白MyD88［10］。MyD88通过其羧基(C)端与TIR