tgfbr2基因、mir518基因多态化与原发型高血压之关联研究

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1、TGFBR2基因、miR518基因多态化与原发型高血压之关联研究前言近年来，心血管疾病已经成为中国居民的首位死因[1,2]。He等[3]在1991年～2000年16多万人的随访研究中报道，中国40岁以上人群的首位死因为心脏疾病，年龄标化死亡率为296.3/10万，第二位为恶性肿瘤，第三位为脑血管疾病，年龄标化死亡率也高达276.9/10万。2002年中国居民营养与健康状况调查表明[4]，中国18岁以上人群高血压患病率为18.8％，全国患病人数达1.6亿多。每年与血压升高有关的心血管病死亡达233万人，导致心血管病过

2、早死亡达127万人（《中国心血管病报告2010》）。高血压导致的心脑血管疾病的高发生率和高死亡率，极大地加重了社会政府的经济负担，目前，控制血压是预防心血管疾病高发的重要措施[5]。高血压是多种环境因素和多个微效基因共同作用引起的慢性非传染性疾病。传统的高血压的发生机制主要有神经-体液因素（RAS系统）学说、组织-血管动力学因素学说等。全基因组关联研究已经发现了很多高血压的易感性基因，然而只有很小的一部分基因在人群中被证实[6,7]。动脉血管重塑是高血压的主要病理基础，血管壁弹性降低/失活和血管内皮损伤是导致血压持

3、续升高及心脑血管并发症发生的根本原因[8]。血管重塑是指在一定条件下，血管结构与功能相适应而发生变化，这种变化的主要特征是血管壁中层平滑肌细胞（vascularsmoothmusclecells，VSMC）增生、肥大并向内膜迁移，造成血管壁肥厚、管腔狭窄，进而导致外周阻力和血压的持续升高。血管重塑分为肥厚性重塑与非肥厚性重塑，前者是指VSMC以增生和肥大为主，又称广义的血管重塑；后者是指VSMC以重新排列为主，又称狭义的血管重塑。依据管腔直径变小、变大或不变称之为向心性重塑、外向性重塑或代偿性重塑。高血压时的血管重

4、塑包括血管壁细胞和细胞外基质结构和形态变化，其病理过程包括血管壁中层平滑肌细胞（VSMC）增生肥大，并向内膜迁移，细胞外基质增多沉淀造成血管壁肥厚、管腔狭窄和内径缩小，进而导致外周阻力和血管反应性增加，血压持续升高[9]。细胞外基质主要由弹力纤维构成，血管弹性薄层对血管形态起支撑作用，同时在高血压血管改变过程中起主要作用[10,11]。研究表明，血管弹性结构的破坏将导致血管弹性下降，加快动脉粥样硬化的病理进程，导致血压升高并破坏血管结构，增加血管破裂的风险[12]。动物研究也证实，对不同程度血管弹力纤维缺失的转基因

5、小鼠肺血管内压力的测量发现，弹力纤维减少或缺失的小鼠肺动脉压力明显增大，同时血管直径和血管壁都相应变小和变薄[13]，自发性肺动脉高压小鼠的血管重塑过程中也伴随着血管弹性纤维的重建，血管弹性纤维的改变促进全身性高血压的发展[14,15]。血管弹力纤维包括弹性纤维的胞外基质组件（Elastinmicrofibrilinterfacer1，Emilin1）和微纤维蛋白Fibrillin1组成的微纤维膜套[16,17]两种成分。Emilin1基因编码分泌蛋白，是EDEN基因超家族的基本成员。该基因缺失将影响血管细胞的生成

6、与发育，并导致血压升高。而Fibrillin1的调节作用将会出现并在后期（成熟）阶段占优势[16]。动物研究证实，Emilin1基因和Fibrillin1基因变异均能引起TGF-β1表达异常增高或活性增强，导致血管重塑，血管厚度/直径比值增加，血管弹性下降，血压上升[16,18]。在高血压血管病变时，血管活性因子会过度增加或减少，打破维系血管正常状态精细调节的平衡，从而造成血管内皮屏蔽的断裂，血管壁的渗透性增强，血液中的血小板和巨噬细胞侵入血管壁，引起血管平滑肌细胞增生、肥大并向内膜迁移，间质发生纤维化。

7、转化生长因子β1（Transforminggroilin1和血管形态的早期发育有关，并和大动脉壁血管平滑肌细胞的TGF-β1配体共表达，并能通过抑制Furin转化酶对蛋白水解酶的作用阻止proTGF-β1分化为成熟TGF-β1与LAP，从而避免血管重塑的发生[21]。成熟的TGF-β1经由血小板凝血酶敏感蛋白（Thrombospondin-1）调控释放，正常情况下Fibrillin1对TGF-β1有负性调控作用，通过阻止其与血管和肾小球上激活的多种TGF-

8、β1受体（包括TGFBR1、TGFBR2和TGFBRAP1）结合，影响其血管重塑的生物学功能发挥，从而维持血管形态[17,22]。研究表明，在血管损伤发生的24小时内，TGF-β1表达将增加10倍，TGFBR2的表达增加3倍[23]。动物模型也证实，TGF-β1在血管发育和促进平滑肌分化中起到了很重要的作用，TGF-β