肾移植患者尿液smad2,4,7蛋白检测分析早期发现慢性移植肾肾病

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1、肾移植患者尿液Smad2,4,7蛋白检测分析早期发现慢性移植肾肾病在器官移植领域，近年来随着其惊人的快速发展，特别是在肾脏移植领域己经取得了许多令人瞩目的成绩。目前肾移植技术已经发展的相对成熟，其移植成功率很高。同种异体肾肾移植是0前救治终末期肾病最奋效的手段之一，近年来随着在移植手术、组织器官配型、各种新型免疫抑制剂等器官移植技术的不断发展和完善，肾移植术后急性排斥反应的发生率明显下降，移植术后肾移植物的短期生存率得到了明显的提高，但移植肾的肾功能经过7-10年后会逐渐进展至肾功能衰竭［1］，而移植后

2、移植肾长期存活却未取得相应的提高，因此，怎样使移植肾的生存时间更为延长就成为了摆在世界各国医生面前的一项难题，探索苏发生原因，发现慢性移植性肾肾病是肾移植物肾功能进一步减退及最终丧失的主要原因［2］。CAN主要发生在肾移植术3个月后，在临床上主要表现为进行性肾功能减退或丧失以及有或没有不同程度的蛋白尿、血压升高等，与此同时该移植患荠应排除是否发生急性排斥反应以及有明确导致慢性肾功能不全病因(如肾小球肾炎复发、梗阻或反流、肾动脉狭窄、急性免疫抑制药药物中毒)的各种疾病［3_‘u。过去常常惯于把这种移植肾肾

3、功能减退称为慢性排斥反应，鉴于其发病原因既有免疫因素也有非免疫因素，故现在更倾向于概括为“慢性移植性肾肾病”这一更加宽泛的名称。CAN主要的组织病理学特征为系膜基质增多、肾小球硬化，肾小管萎缩、间质纤维化和间质炎症(如间质单核巨噬细胞、淋巴细胞的浸润)、血管内膜増生等非特异性病理改变［5］。目前，慢性移植性肾肾病、慢性排斥性反应、慢性移植肾纤维化、慢性移植物失功可以认为是相同的概念［6］。尽管CAN具体发病机制目前仍未阐明，但转化生长因子P(TGF-P)作为最关键的促纤维化细胞因子已得到公认，其能导致细

4、胞外基质(extracellularmatrix,ECM)的集聚和肾脏的慢性损伤，在CAN的发病机制中发挥着重要的作用17-81o在TGF-p/Smad信号传导通路屮，其屮Smad蛋白是该通路卜游信号屮的一种非常重要的信号转导分子，参与了该通路的胞内信号转导［9］。0前临床上诊断CAN最有效的方法是对肾移植物进行穿刺活检，而要及时早期诊断CAN,最行之有效的检查方法就是对肾移植物进行程序性穿刺活检n(M1］，但是因为其是一种有创性检查，不利于动态监测的实施，所需费用高、检杳周期长、重复操作性差等缺点，并

5、且操作后可能会出现出血、尿瘘、感染、疼痛等一系列并发症，这样一来就会给患者造成许多恐惧和痛苦，使其临床应用的普遍性受到限制。因此发现一种早期、有效、安全、无损伤的CAN监测手段是临床急切需要解决的重要问题之一。蛋白质组学是继基因组学后又一项重要的发现，其提出到现在虽然仅仅短短10余年，但对其的研究却获得了迅猛的发展。目前蛋白质组学越来越受到重视，地位也在进一步加强，其正在成为本世纪的一项前沿科学研究。尿液中的蛋白质组成分主要由肾小球滤过的蛋白质分子和由肾小管及集合管自身分泌的蛋0质分子所组成，通过检测尿

6、液屮的这些蛋白质分子可以间接反映泌尿系统及全身的功能状态，从而早期及吋发现疾病，因此对蛋白质组学进行进一步的研究将会是非常有意义的。目前国内外学者一直致力于寻找一种无创伤乂高效的CAN监测指标，利用这种“生物标志物”(biomarker)，诊断肾脏疾病、监测疾病进程。尿液蛋白质组学的出现，使得寻找这种“生物标志物”成为可能。在中世纪早期，医生就开始尝试着通过观察尿液的颜色和尿液的透明度及混浊度，以此來作为诊断疾病和判断疾病预后的依据。早在20世纪40年代研究者在尿液中提取到一种名叫“尿本-周蛋白”(尿B

7、ence-Jones)的物质，发现它可以作为多发性骨髓瘤的一种诊断标志物1121。近年来,随着对尿液蛋0质组学研宄的不断深入探索，已经有越来越多的研宂者开始尝试着通过检测尿液屮出现的某种蛋內质分子來诊断疾病和预测疾病的预后以及探索疾病的具体的发病机制，如现在已经开始运用于肾移植后糖尿病肾病、糖尿病肾病、移植肾急性排异、心脏手术后的急性肾损伤、肾病综合征等肾脏疾病，但对于肾移植后发生的移植肾肾病的研宄却相当少［13’141。这种想法的发现，使得早期动态监测CAN发生发展的无创伤性检斉手段成为一种可能，而本

8、研宂通过监测CAN与非CAN患者尿液屮smad2、smad4、smad7蛋白及mRNA的表达值，然后将试验组和对照组所得的数据进行统计学分析。同时发现肾移植术后未出现慢性移植肾肾病病理表现的患者与CAN患者之间尿液中蛋白和mRNA表达的差异，这样可为临床医生在.临床上早期评估肾功能情况并及时诊断CAN提供一种新的指导思想。1研宄对象与方法1.1研究对象收集1999年8刀至2010年3期间已经在宁波市鄞州二院接受肾脏移植患者80例，根据在20