塞来昔布与糖尿病肾病相关性分析研究

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1、塞来昔布与糖尿病肾病相关性分析研宄李双王晓梅于扬(辽宁大连大学附属中山医院116001)【摘要】目的探讨塞来昔布与糖尿病大鼠肾病治疗中的作用机理。方法55只大鼠分成对照组及模型组，模型组通过采用4周高糖高脂包含木合链脲佐菌素(STZ)诱导的方法来制备类似糖尿病的动物模型，然后随机将大鼠分成对照组、糖尿病组及治疗组，给药4周后测血肌酐、尿肌酐、尿微量白蛋白、血糖的变化，同时行各组肾组织中核转录因子κB(NF—κB)、CD68免疫组织化学检测并作相关分析。结果给药4周后与正常对照组相比，糖尿病未治疗组血糖及肌酐清除率(Ccr)、尿微量白白蛋白、肾重/体重增加明

2、显(P<0.01)；与糖尿病未治疗组相比，治疗组血糖及Ccr、尿微量白蛋白、肾重/体重均降低(P<0.05)；血胰岛素水平各组间差异无显著意义；糖尿病未治疗组肾组织中NF—κB、CD68的表达较正常对照组明显增加，给药4周后NF—κB、CD68的表达下降。结论塞来昔布在糖尿病肾病的早期治疗中有明显的保护作用,其机制部分在于抑制了NF-κB的表达，减轻肾组织中单核/巨噬细胞的浸润。【关键词】塞来昔布糖尿病血糖血胰岛素肾重/体重【中图分类号】R587.2【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2013)36-0014-02糖尿病

3、肾病(DN)是糖尿病的严重并发症，其主要病理改变表现为细胞增殖与肥大、肾小球细胞外基质(ECM)积聚及单核一巨噬细胞的浸润，而细胞因子与粘附分子是引起上述变化的主要因素。NF-κB作为一种非常重要的核转录因子，广泛参与细胞因子及粘附分子的转录调节，在2型糖尿病中的作用正受到越来越多的关注。近来国内外一系列针对选择性环氧化酶2(COX-2)抑制剂治疗糖尿病大鼠模型的实验中均得出选择性COX-2抑制剂具有肾脏保护作用，他们通过观察选择性C0X-2抑制剂对前列腺素合成的影响，对TGF—βl的抑制等方面来说明它的肾脏保护作用机理［1］。而B前尚未有关于选择性C0X-

4、2抑制剂对NF—κB影响的相关报道。我们通过建立糖尿病大鼠模型，观察选择性COX—2抑制剂对肾组织中NF—κB活化的影响以及NF—κB活性改变与肾组织单核一巨噬细胞浸润的关系来进一步探讨选择性C0X-2抑制剂在糖尿病中的肾脏保护机制。塞来昔布属于选择性环氧化酶2,（C0X-2）抑制剂中均发现肾组织中C0X-2表达增强［2,3］,得出选择性C0X-2抑制剂具有肾脏保护作用［4,5］，他们通过观察选择性C0X-2抑制剂对前列腺素的影响，对TGF-βl的抑制等方面来说明它的肾脏保护作用机制，而本实验中通过建立糖尿病大鼠模型，观察选择性C0X

5、-2抑制剂对肾组织中的CTGF调节来进一步阐述其作用机制。进-步探讨高选择性环氧化酶抑制剂-塞来昔布，对改善糖尿病血管炎性病变，延缓糖尿病慢性并发症，特别是对预防和减轻糖尿病肾病冇着十分重要的作用。1材料和方法1.1糖尿病模型的建立选取健康雄性Sprague-Dawley大鼠55只，体重180-250g,由大连医科大学实验动物中心提供，分笼温室饲养，自由进食饮水，术前禁食12小吋，随机分成两组：对照组（n=15）,喂以常规饲料；模型组（n=40）,喂以高糖高脂饲料（常规饲料加25%蔗糖、15%猪油）。饲养1个月后测空腹血糖（FBG）及血浆胰岛素水平（FINS）并计算胰岛素敏感性指

6、数：ISI=-ln（l/FBG×FINSLNF-KB单克隆抗体，CD68单克隆抗体分别购自Stantacruz公司。塞来昔布购自美国辉瑞公司。STZ购自美国Sigma公司。OneTouchlll血糖测定仪为美国强生Lifescan公司产品。透射电子显微镜为日本产jEM-1200EX。1.2造模和分组40只大鼠腹腔内注射等体积枸橼酸盐溶液。DN大鼠随机分为糖尿病组（n=15）和塞来昔布灌胃组即治疗组（n=15）。DN模型建立第二天，塞来昔布灌胃组大鼠经口灌胃塞来昔布50mg/kg,2次/天，DN组灌等体积生理盐水。各组人鼠单笼喂养，自由进食，饮水。于大鼠血糖升高后，每月

7、测体重及空腹血糖(FBG)及血浆胰岛素水平(FINS),并计算胰岛素敏感性指数：ISI=-ln(l/FBG×FINS)。所有大鼠饲养8周。除去死亡及血糖恢复正常大鼠，最终每组15只入组。1.3生化指标血糖测定，采用OneTouchIII血糖测定仪和试纸条，胰岛素测定采用成都华西糖尿病科技开发研宄所的免疫活性胰岛素放射免疫试剂盒。血肌酐，尿肌酐，尿微量闩蛋闩采用全自动生化分析仪测定。1.4组织病理学观察。8周后大鼠采血完毕，即打幵腹腔分离大鼠肾脏，称重后以10%多聚甲醛