药物化学6抗菌药和抗真菌药

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1、抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药（QuinolonesAntibacterialAgents）喹诺酮类药物的发展喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的不稳定性学习内容1962年萘啶酸发现，开始该类药物的研究该类药物具有两个显著特点：1、抗菌谱广、毒性低，不易产生耐药，其抗菌作用甚至可以与第三、四代的头孢菌素相比；2、可以通过化学合成方法得到，比用发酵法制备抗生素来源容易，价格低廉该类药物的发展在世界范围受到重视，已合成的化合物超过10万个，至今已开发和正在开发的品种有50多种喹诺酮类药物的发展NNOCOOHCH3C2H5NNNOCO

2、OHNC2H5萘啶酸吡咯酸第一代：特点：抗菌谱窄，抗革兰氏阴性菌，对革兰氏阳性菌和绿脓杆菌无效，易产生耐药N第二代：特点：对革兰氏阴性菌的作用较强，较少耐药。吡哌酸甚至对绿脓杆菌也有效8-乙基-5-氧-5，8-二氢-2-（1-哌嗪基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸三水合物第三代：以1979年的诺氟沙星上市为标志特点：抗菌谱广，对革兰氏阴性、阳性菌有效，耐药性低，副作用小，且具有较好的药代动力学性质。喹诺酮类药物的构效关系1位取代基：最合适的长度为0.42nm，相当于一个乙基的长度，也可以是乙基体积相似的电子等排体如乙烯基

3、、氟乙基等，若为环丙基取代，活性大于乙基取代。2位不适合任何取代基，否则活性消失或减弱。3位的羧基和4位的酮是产生药效必须的，被其他基团取代时活性消失。5位以氨基取代时活性最好，活性约增强2-16倍，如斯帕沙星。也可以甲基取代，如妥美沙星。6位F的引入可以增强药物对细菌细胞壁的穿透力，大概的顺序是F›Cl›CN›NH2›H7位引入取代基有利于增强抗菌活性，以哌嗪基取代作用最好。8位取代基与化合物的光毒性有关，尤其是以F取代光毒性最大，如斯帕沙星，如巴罗沙星。喹诺酮类药物的光不稳定性是喹诺酮类药物中的代表药物，由于分子中6位F

4、和7位哌嗪的存在，具有良好的组织渗透性和药代动力学性质，抗菌谱广，临床上用于治疗敏感菌引起的尿路、肠道感染。诺氟沙星经日光照射30天后的三种分解产物1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸（条件：1%水溶液经5万Lux光照12h）1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸毒性3-COOH4-CO的存在存在光毒性影响CPY450酶的活性中枢毒性胃肠道和心脏毒性合成诺氟沙星的合成环丙沙星的合成诺氟沙星的合成环丙沙星的合成第二节磺胺类抗菌药物的发展概述磺胺类药物是

5、30年代发现的能有效防治全身性细菌性感染疾病的第一代化学治疗药物，它的发现开创了化学治疗的新纪元。早期的含锑、砷的有机药物用于治疗锥虫病、阿米巴病和梅毒等磺胺类药对许多革兰氏阳性菌和一些革兰氏阴性菌、诺卡氏菌属、衣原体属和某些原虫（如疟原虫和阿米巴原虫）均有抑制作用。在阳性菌中高度敏感者有链球菌和肺炎球菌；中度敏感者有葡萄球菌和产气荚膜杆菌。阴性菌中敏感者有脑膜炎球菌、大肠杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、鼠疫杆菌。对病毒、螺旋体、锥虫无效。对立克次氏体不但无效，反能促进其繁殖。SulfanilamideSulfamido

6、chrysoidineProntosilSoluble磺胺醋酰磺胺嘧啶磺胺地索辛磺胺甲恶唑磺胺异恶唑到了20世纪40年代，磺胺类药物的发展达到了高峰，合成的磺胺类衍生物已达5500多种，同时对其作用机制的研究也取得重大进展。代表药物：磺胺嘧啶Sulfadiazine化学名：N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺(4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide)。性质理化性质：酸碱两性药动学性质：脑脊髓液中浓度高磺胺类及TMP对细菌叶酸生物合成的磺胺类抗菌药物的作用机制14构效关系氨基与磺酰氨

7、基必须互成对立，邻位或间位异构体均无抑菌活性苯环用其它环代替，或在苯环上引入其它基团，将使抑菌作用降低或完全消失以其它与磺酰氨基类似的电子等排体替代磺酰氨基时，均使抑菌作用降低磺酰氨基N上单取代使抗菌活性增强，尤其以杂环取代活性增强明显对位氨基若被在体内可转变为游离-NH2的取代基替代时，可保留抗菌活性可将N用易水解的基团取代做成前药。磺胺类药物抗菌增效剂二氢叶酸还原酶抑制剂p82甲氧苄啶Trimethoprim5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺(5-[(3,4,5-Trimethoxyphenyl

8、)methyl]-2,4-pyrimidinediamine)。别名：甲氧苄氨嘧啶衍生物四氧普林美替普林溴莫普林Trimethoprim的合成复方新诺明为磺胺类抗菌药，是磺胺甲恶唑（SMZ）与甲氧苄啶（TMP）的复方制剂，对非产酶金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、克雷伯