医学1000153药物化学第八章抗菌药和抗真菌药课件

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1、第八章抗菌药和抗真菌药第一节磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类抗菌药物的发展磺胺类抗菌药物的基本化学结构和分类磺胺类抗菌药物的作用机制磺胺类药物抗菌增效剂学习内容概述磺胺类药物是一类用于预防和治疗细菌性感染疾病的药物，它是第一类人工合成的可用于局部和全身细菌感染的治疗药物，磺胺类药物开创了化学治疗的新纪元，是药物化学史上的重要的里程碑。磺胺类抗菌药物的发展最早由德国化学家Gelmo合成得到，仅作为合成的中间体，未意识到它的药用价值。偶氮结构是生效基团吗?进一步实验证明：并非所有带有偶氮基团的化合物均有抗菌作用百浪多息体外无效，只有进入体内后才能发挥作用，提示百浪多息可能是一个前药体内

2、活性形式是什么？对乙酰氨基苯磺酰胺的获得磺胺类抗菌药物的基本化学结构和分类14SNSMZSM2SMDSMD`SM1中短效长效按作用时间分类肠道用局部用SGPSAPSTSASML特别突出的典型药物有：磺胺类抗菌药物的作用机制磺胺类药物PABA二氢叶酸还原酶抗代谢（代谢拮抗）磺胺类及TMP对细菌叶酸生物合成的干扰伪分子代谢拮抗（抗代谢）设计与生物体内基本代谢物的结构有某种相似程度的化合物，使之与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物合成中形成伪生物大分子，导致“致死合成”，影响细胞的生长。抗代谢被广泛应用于抗菌、抗疟及抗肿瘤等。磺胺类药物抗菌增效剂氨基喋呤甲氨喋呤二氢

3、叶酸还原酶抑制剂1、NNNNOHNH2HCONHCHCH2CH2COOHCOOHCH2NRR=H氨基喋呤R=CH3甲氨喋呤2、NNNH2CH2H2NOCH3OCH3OCH3TMPNNNH2CH2H2NClC2H5乙胺嘧啶NNNH2CH2H2NOCH3OCH2CH2OCH3OCH3四氧普林二氢叶酸还原酶抑制剂磺胺类药物的构效关系磺胺类药物大多为两性化合物第二节喹诺酮类抗菌药喹诺酮类药物的发展喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的不稳定性学习内容1962年萘啶酸发现，开始该类药物的研究该类药物具有两个显著特点：1、抗菌谱广、毒性低，不易产生耐药，其抗菌作用甚至可以与第三、四代的头孢菌

4、素相比；2、可以通过化学合成方法得到，比用发酵法制备抗生素来源容易，价格低廉.该类药物的发展在世界范围受到重视，已合成的化合物超过10万个，至今已开发和正在开发的品种有50多种概述喹诺酮类药物的发展第一代：特点：抗菌谱窄，抗革兰氏阴性菌，对革兰氏阳性菌和绿脓杆菌无效，易产生耐药萘啶羧酸吡啶并嘧啶萘啶酸吡咯酸第二代：特点：对革兰氏阳性菌的作用较强，较少耐药。吡哌酸甚至对绿脓杆菌也有效噌啉羧酸第三代：以1978年的诺氟沙星上市为标志喹啉羧酸类特点：抗菌谱广，对革兰氏阴性、阳性菌有效，耐药性低，副作用小，且具有较好的药代动力学性质。喹诺酮类药物的基本化学结构喹诺酮类药物的构效关系喹诺

5、酮类药物对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌，包括绿浓杆菌、厌氧菌和对抗生素耐药的耐药菌、淋球菌、衣原体、支原体等均有作用，而作用的强弱取决于化学结构喹诺酮类药物的构效关系1位取代基：最合适的长度为0.42nm，相当于一个乙基的长度，也可以是乙基体积相似的电子等排体如乙烯基、氟乙基等，若为环丙基（也可以是环丁基环戊基等）取代，活性大于乙基取代。2位不适合任何取代基，否则活性消失或减弱。可能是空间位阻的关系。3位的羧基和4位的酮是产生药效必须的，被其他基团取代时活性消失。认为这是与DNA螺旋酶和拓扑异构酶结合必须的。5位以氨基取代时活性最好，活性约增强2-16倍，如斯帕沙星。6位F的引入

6、可以增强药物对细菌细胞壁的穿透力（与DNA螺旋酶的结合力增加2～17倍，穿透力增加1～70倍），大概的顺序是F›Cl›CN›NH2›H7位引入取代基有利于增强抗菌活性，以哌嗪基取代作用最好。8位取代基与化合物的光毒性有关，若引入取代基，如甲基、甲氧基、乙基可以降低光毒性，以F引入最好，如斯帕沙星，如巴罗沙星。喹诺酮类药物的光稳定性、光毒性是发展的瓶颈因素1位取代基：最合适的长度为0.42nm，相当于一个乙基的长度或环丙基取代3位的羧基和4位的酮是产生药效必须的6位F的引入可以增强药物对细菌细胞壁的穿透力7位引入取代基以哌嗪基取代作用最好有利于增强抗菌活性5位以氨基取代时活性最好

7、8位取代基可以降低光毒性，提高对光稳定性喹诺酮类药物的光不稳定性是喹诺酮类药物中的代表药物，由于分子中6位F和7位哌嗪的存在，具有良好的组织渗透性和药代动力学性质，抗菌谱广，临床上用于治疗敏感菌引起的尿路、肠道感染。诺氟沙星经日光照射30天后的三种分解产物（条件：1%水溶液经5万Lux光照12h）第三节抗结核药物概述结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性疾病，病菌进入体内繁殖较慢，产生的病理变化复杂、病程长、病变差异大。由于结核杆菌的细胞上富有类脂，故对酸、碱、醇和某些消毒剂具有高度稳定性。分类合