药物化学第四章抗菌药和抗真菌药

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1、AntibacterialsandAntifungalAgents抗菌药和抗真菌药学习要求掌握：磺胺类药物的发现发展、作用机理及其在药物发展中的意义，磺胺类主要药物磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶的结构、理化性质和作用机理；四类喹诺酮类抗菌药物基本结构、代表药物、作用特点。重点药物的结构式、理化性质及相关的合成方法；合成抗结核重点药物异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇的结构、理化性质和作用机理。熟悉：喹诺酮类抗菌药物分类方法、发展过程；抗真菌药物的分类及代表药物；各类抗结核药物的代表药物，抗结核抗生素代表药物链霉素、利福平的结构特点、

2、作用机理第一节磺胺类抗菌药第二节喹诺酮类类抗菌药第三节其他抗菌药(自学)第四节抗结核药第五节抗真菌药本章主要内容1、合成抗菌药喹诺酮类抗菌药噁唑烷酮类抗菌药磺胺类抗菌药抗真菌药抗病毒药抗艾滋病药抗菌药物分类杀菌剂(bactericide)抑菌剂(bacteriostatic)一大类可杀灭或抑制病原微生物的药物2、抗生素β-内酰胺类青霉素类头孢菌素类β-内酰胺酶抑制剂氨基糖苷类大环内酯类四环素类其它类别第一节磺胺类药物及抗菌增效剂（SulfonamidesandAntibacterialSynergists）开创了用化学药物治疗感

3、染疾病的新纪元建立了“代谢拮抗”学说磺胺药物及其增效剂对医药的两大贡献第一节磺胺类抗菌药•Sulfonamides,SulfaDrugs具有对-氨基苯磺酰胺结构；•全合成的第一类可有效防治全身性细菌感染的化学治疗药物。生产量大，品种多，易合成，价格低，性质稳定，口服有效及抗菌谱广等，由于长效磺胺与抗菌增效剂的发现与创制，使该类药物在医疗上长期以来保留一定地位,也是药物化学史上一个重要的里程碑。•抑制细菌繁殖，对多种球菌及某些杆菌有抑制作用；可用于治疗脊髓膜炎，上呼吸道，泌尿道，肠道及其他细菌性感染。P-78一、发展简史(1)19

4、08年德国化学家Gelmo合成，偶氮染料的中间体(2)1932年德国人FritzMietzsch和JosefKlarer首先合成了红色的磺胺偶氮染料，即2’,4’-二氨基偶氮苯-4-磺酰胺，盐酸盐为百浪多息。(3)Domagk发现可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染，并可治愈葡萄球菌引起的败血症。为克服其水溶性小,毒性大缺点，又合成了可溶性百浪多息(ProntosilSoluble)，取得较好治疗效果。磺胺米柯定P-78SulfanilamideSulfamidochrysoidineProntosilSoluble（4）19

5、35年百浪多息这种新药被世人知晓。Domagk的小女儿因为被针刺了一下而受到链球菌的感染而得了严重的败血症。在采用多种方法治疗无效后，Domagk在绝望中对她注射了大剂量的百浪多息，她很快就恢复了健康。百浪多息挽救了美国总统的儿子——小F·D·罗斯福，当时这位病人也是因为感染而生命垂危。英国首相温斯顿·邱吉尔（肺炎）也是因为受到百浪多息的治疗而恢复健康的。1935年，Domagk公开了发表百浪多息的抗菌作用1939年，光荣获得了诺贝尔医学奖Domagk（5）当时曾认为偶氮基是抑菌的有效基团,于是合成了一系列偶氮化合物。后来

6、发现：a:仅具有磺酰氨基的偶氮染料才具有抑制链球菌的作用,由此动摇了偶氮基团为生效基团的说法;b:Prontosil在体外无抑菌作用，在体内经代谢后分解为乙酰氨基苯磺酰胺才具有抑菌作用；d:从服用Prontosil患者的尿液中分离出对乙酰氨基苯磺酰胺。工作中心:偶氮染料乙酰氨基苯磺酰胺及其衍生物（6）至1946年合成的磺酰胺类化合物已达5500多种，并有20余种在临床上使用。有效预防和治疗流行性脑炎明确了磺胺类抗菌药的作用机理——竞争性拮抗PABAP-78磺胺醋酰磺胺嘧啶磺胺噻唑（7）20世纪40年代初期，penicillin开

7、始用于临床，使该类药物的发展受挫。但是，penicillin的过敏反应、耐药性以及化学稳定性等问题导致该类药物又得以发展。长效磺胺—磺胺甲氧嗪（Sulfamethoxypyridazine,SMP）（8）在寻找抗疟药物中发现TMP对G+和G-具有广泛抑制作用——可逆性抑制二氢叶酸还原酶。磺胺类药物和磺胺增效剂合用，使细菌代谢受到双重阻断，明显增强抗菌作用，并减少耐药性。（复方新诺明的诞生）P-78、79磺胺甲噁唑：甲氧苄啶=5:1磺胺类药物能与PABA产生竞争性拮抗,干扰细菌的正常生长;60年代确证了二氢叶酸的结构,并发现P

8、ABA为其结构中的一部分;后来证明PABA是微生物合成二氢叶酸的重要原料；P-80二氢喋啶焦磷酸酯PABA谷氨酸二氢叶酸还原酶对氨基苯甲酰谷氨酸二氢叶酸四氢叶酸叶酸辅酶F前体蛋白质++提供一碳单位外源性二氢叶酸（人及其他动物）叶酸还原酶磺胺类药物磺胺增效剂嘌呤