fas-670基因多态可预测吉非替尼治疗的进展期非小细胞肺癌患者的生存

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1、FAS-670基因多态可预测吉非替尼治疗的进展期非小细胞肺癌患者的生存廖瑜倩1马飞2（通讯作者）（1江西省肿瘤医院内三科330029;2屮国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所100021）【屮图分类号】R734.2【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）51-0099-04【摘要】目的研究FAS-670A/G基因多态与吉非替尼治疗敏感性及患者生存之间的关系。方法入组88例接受吉非替尼单药治疗的IIIA-IV期非小细胞肺癌患者，分析FAS-670A/G基因多态与吉非替尼治疗的临床获益率及患者生存的相关性。结果FAS-670A/G基因多态与全组患者临床获益率无关。AA、AG、GG

2、患者的2年总生存率分别为49.2%、49.2%和28.7%,有显著差异（P=0.028）；携带A等位基因的患者，2年总生存率高于GG基因型患者，分别为49.3%和28.7%,有统计学意义（P=0.007）。多因素预后分析显示病理类型（P=0.020,RR:2.466,95%CI:1.150-5.288）和FAS-670多态性（P=0.036,RR:0.503,95%CI:0.264-0.955）是独立的预后因素。结论促进肿瘤细胞凋亡是吉非替尼抗肿瘤作用的重要部分，FAS-670A/G基因多态可能成为吉非替尼治疗的进展期非小细胞肺癌患者生存的预测指标。【关键词】FAS-670基因多态非小细

3、胞肺癌吉非替尼肺癌是全世界范围A最常见的死亡率很高的恶性肿瘤［1］。约85%的肺癌组织学类型为非小细胞肺癌（NSCLC）,15%为小细胞肺癌。绝大多数NSCLC患者诊断时已经处于IIIB或IV期，无法通过手术达到治愈目的［2］。对于这些患者，标准的铂类为主两药联合化疗方案疗效有限，一线和二线治疗的有效率分别为20%-35%和<10%。在过去的几年内，一些新型分子靶向药物获得批准用于进展期NSCLC［3-4］。其屮吉非替尼在我国使用较为广泛，该药治疗进展期NSCLC患者的有效率为8.9%至69%［5-7］。已经证实EGFR（表皮生长因子受体）突变是吉非替尼的疗效预测指标，但即使是EG

4、FR突变患者，仍奋部分无效•，此外，部分晚期NSCLC患者无法获取足够的组织标本进行EGFR突变检测，尽管有许多研究也在探索血清EGFR突变等指标与吉非替尼疗效的关系，但尚未得出确切结果。可见，有必要寻找其他易于检测的可预测吉非替尼疗效的生物标志物。凋亡为基因调控的细胞程序性死亡，在组织发育、维持稳态内环境、消除肿瘤细胞方面具冇重要意义［8-10］。肿瘤细胞凋亡也是抗肿瘤药物治疗的最终效应。一些细胞水平的研究显示EGFRTKI的抗肿瘤作用与凋亡相关。因此，我们推测凋亡通路某些基因的核苻酸多态可能与吉非替尼治疗的NSCLC患者的疗效及生存相关。我们采用限制性片段长度多态性多聚酶链反应（PC

5、R-RFLP）方法分析FAS-670A/G基因多态，并研宄不同基因型与吉非替尼治疗敏感性及生存的关系。1.材料和方法1.1临床资料纳入88例接受吉非替尼单药治疗的IIIA-IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。所冇患者均经组织学或细胞学诊断，治疗前具冇可测量的靶病灶。随访截止至2012年4月。采用实体瘤疗效评价标准（RECIST标准）评价近期疗效，分为临床完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病穂定（SD）和疾病进展（PD）。根据最佳治疗反应将患者分为临床获益组和非临床获益组。临床获益组包括达到完全缓解、部分缓解和疾病稳定至少24周的患者。非临床获益组包括疾病稳定小于24周或疾病进展的患

6、者。本研究中无进展生存期（PFS）定义为治疗开始至疾病出现进展的吋间，是反映近期疗效的另一个重要指标。总生存期（OS）定义为接受吉非替尼治疗至死亡或末次随访的吋间。1.2基因多态分析FAS-670A/G的PCR扩增引物为:Forward:5’-ATACTGGGGCTATGCG-3’,Reverse:5’-CATTTGACTGGGCTGTCCAT-3’。PCR反应体系（25?l）含O.lmg模板DNA，0.2mmol/LdNTP,3.0mmol/LMgCI2,0.5mol/L上/下游弓

7、物，1.0UTaq聚合酶及l×反应缓冲液。反

8、应条件为95°C预变性2min,然后94°C变性30sec,61°C复性30sec和72°C延伸30sec,进行35个循环后72°C延伸7min。PCR产物与ScrFI于37°C共同温育过夜。酶切产物于3%琼脂糖凝胶电泳进行检测，GDS-8000凝胶成像分析系统观察并记录结果。1.3统计分析以x2检验分析临床获益和非临床获益组各基因型分布的差异。以比值比(oddsratios,ORs)及其95%可信区间(confidenceinte