细菌的耐药性与多

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1、细菌的耐药性与多重耐药菌兰溪人民医院呼吸科赵顺金达尔文进化论：适者生存！“药”高一尺“菌”高一丈只要有抗菌药物就有细菌耐药性耐药性(drugresistance)：是指细菌对抗菌药物所具有的相对抵抗性，是细菌的一种抗生现象。耐药性固有耐药性：即天然耐药性，由细菌染色体基因决定、代代相传，不会改变的，如链球菌对氨基糖苷类耐药；肠道G-杆菌对青霉素耐药；铜绿假单胞菌对多数抗生素均不敏感；等等。获得性耐药性：（接触抗菌药物后通过多种方式形成）染色体介导的耐药性质粒介导的耐药性（主要）耐药性的机制(一)细菌产生灭活酶(二)作用靶位改变(

2、三)细菌细胞膜通透性改变(四)细菌主动药物外排机制(五)细菌生物被膜的形成1.β一内酰胺酶(β-lactamase)：青霉素酶、头孢菌素酶、金属酶、超广谱β-内酰胺酶2.氨基糖苷类抗菌药物钝化酶3.MLS(macrolide-lincosamide-streptogramins)类钝化酶4氯霉素乙化酶(chloramphenicolacetyltransferase，CAT)1、改变靶蛋白的结构2、增加靶蛋白的表达3、生成新的耐药靶蛋白一产生灭活酶β-内酰胺类抗菌药活性部位水解β-内酰胺酶基本机制细菌对β-内酰胺类的耐药约80%

3、都是通过产生β-内酰胺酶实现的。β-内酰胺酶通过与β-内酰胺类的羰基共价结合，水解活性中心而使β-内酰胺酶抗菌药失活。1、产β-内酰胺酶常见的β-内酰胺酶1.青霉素酶：革兰阳性球菌及杆菌。2.头孢菌素酶：产生菌主要系革兰阴性菌，如假单胞菌、肠杆菌、不动杆菌和克雷伯杆菌等，由染色体介导。3.金属酶（金属β-内酰胺酶）：由假单胞菌属、脆弱拟杆菌属、产黄菌属、沙雷菌属及嗜麦芽黄单胞杆菌属产生的可水解碳青霉烯抗生素的酶。4.超广谱β-内酰胺酶（ESBL）：主要见于肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌，变形杆菌属、普罗威登斯菌属和其他肠杆菌科细菌。建

4、议首选含β—内酰胺酶抑制剂的复方抗生素制剂或亚胺培南2、产氨基糖苷类钝化酶氨基糖苷类药物细菌的耐药基因表达氨基糖苷类钝化酶不能与细菌的核糖体靶位作用，从而耐药①乙酰基转移酶(AAC)，使游离氨基乙酰化②磷酸转移酶(APH)，使游离羟基磷酸化;③核苷转移酶(AAD或ANT)，使游离羟基核苷化钝化酶通过修饰相应抗菌药物，使其不能与靶位结合3.MLS类钝化酶：MLS类抗生素即为大环内酯类一林可霉素类一链阳霉素类抗生素，这类抗生素尽管在化学结构上的差异很大，但其对细菌的作用机制基本相同MLS类钝化酶可使林可霉素类分子的羟基磷酸化或核苷酰

5、化4氯霉素乙化酶(CAT)：氯霉素钝化酶是酰基转移酶，该酶存在于葡萄球菌、D组链球菌、肺炎链球菌、肠杆菌属和奈瑟菌中，其编码基因可以定位在染色体上，也可以定位在质粒上。该酶除了能够酰化氯霉素外，对具有羟基的不同结构的化合物都具有酰化作用。3、其他两类钝化酶：亦通过修饰抗菌药物，使其不能与靶位结合二作用靶位改变改变靶蛋白结构青霉素结合蛋白改变对青霉素耐药，DNA拓扑异构酶基因突变致喹诺酮类耐药，核糖体50S亚基改变致红霉素耐药，核糖体30S亚基改变致链霉素耐药，二氢叶酸合成酶或还原酶酶改变致磺胺类耐药增加靶蛋白表达MRSA及肠球菌

6、的青霉素结合蛋白表达增加而对万古霉素耐药生成新的耐药靶蛋白MRSA及肠球菌的耐药青霉素结合蛋白（PBP2a）表达，降低青霉素与抗生素的亲和力，对万古霉素耐药三、细胞外膜渗透性降低抗菌类药胞外胞内细菌某些抗菌药物通过细菌外膜的孔蛋白通道进入细菌胞内，产生杀菌作用；由于细菌发生突变而使该孔通道关闭或消失，降低细胞外膜对抗菌药物的渗透性，从而产生耐药性。外膜孔蛋白(OmpF和OmpC)细胞外膜渗透性降低原来膜的通透性后来膜的通透性基因突变细胞外膜的通透性减低药物摄取量减少四、主动外排细菌抗生素能量依赖性主动转运细菌普遍存在着主动外排系

7、统，它们能将进入细胞内的多种抗菌药物主动泵出细胞外，导致细菌耐药。目前已知有5个家族、20多种外排泵。如铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、金葡菌、肺炎链球菌等均存在主动外排系统。主要易化家族耐药小节分裂家族葡萄球菌多重耐药家族转运器铬钴镍泵出五、细菌生物被膜（BF）的形成细菌生物被膜形成是许多慢性感染性疾病反复发作和难以控制的主要原因。BF耐药可能与下列因素有关:①弥散屏障:抗菌药物不能透过整个菌膜因而难以对包裹在菌膜深处的细菌发挥作用②代谢缓慢:抗菌药物往往，对处于代谢旺盛期的细菌敏感。细菌形成BF后处于营养限制状态，细

8、菌生物被膜下细菌代谢低下，对抗菌药物敏感性降低③免疫逃逸:生物被膜的存在阻止了机体对细菌的免疫力，使之产生免疫逃逸现象，减弱机体免疫力与抗菌药物的协同杀菌作用。④诱导耐药基因的产生等。耐药菌增加的原因耐药菌产生增加（抗生素选择性压力）：由于医生过多地使用抗生素，