超级细菌与细菌的耐药性

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1、超级细菌与细菌的耐药性超级细菌与细菌的耐药性安徽农业大学09动物科学王英存1929年，Fleming发现青霉素并随后由Florey和Chain用于临床而取得惊人的效果，这标志着抗生素时代的到来，它使人类的平均寿命延长了15年以上。但是，随着青霉素广泛的使用，发现了耐药菌的产生。1941年用2万单位能够控制的感染逐步上升到用20万、100万甚至更高的单位才能控制，人们第一次把细菌耐药性的问题提到重要的日程。科学家在不太长的日子里开发出了半合成抗生素，有力的解决了当时细菌的耐药性问题。但是，随着更多的抗生素尤其是第一和第二代头孢菌素的广泛使用，产生了甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(methicil

2、linresistantStaphylococcusaureus，MRSA)，它对许多抗生素产生抗药性。细菌抗药性问题又被第二次提到了重要日程。半合成抗生素的开发和MRSA的出现都是抗生素化疗史上的重大事件，记述了人们与细菌斗争历史的一个侧面。自从临床上出现了MRSA和其它耐药菌，这些细菌成为临床医生难以对付的"超级细菌"。尤其以最近时期出现的真正意义上的超级细菌，让人们意识到细菌耐药性与抗生素滥用的严重性，而此种超级细菌却对所有抗生素都有耐药性。本文旨在对抗生素产生的耐药性机制及细菌耐药性机制的简明介绍，使人们对细菌产生耐药性有感性的认识，在超级细菌来临的时代不会迷失方向，同时更加关注人

3、类生命健康的各种威胁。抗细菌抗生素与细菌耐药性一)细菌对β-内酰类抗生素产生耐药性的作用机制：β-内酰胺酶是引起细菌对β-内酰胺类抗生素耐药性的主要原因，有许多结构与功能不同的β-内酰胺酶，其中三种为活性-位点丝氨酸酶，另一类为锌-依赖性酶。β-内酰胺酶来源于细菌细胞壁合成酶，即所谓的青霉素结合蛋白(penicillin-bindingproteins，,PBPs)。细菌对β-内酰胺类抗菌药物的主要耐药机制是β-内酰胺酶，β-内酰胺类药物(抗生素)在这类酶的作用下，使β-内酰胺环水解开环，而β-内酰胺环是与PBPs结合的活性功能部位，且PBPs与细菌细胞壁的合成、维持以及肽聚糖结构特征的调

4、节等有关，与抗菌药物结合的PBPs生成物没有活性，因此β-内酰胺环的破坏使其失去了干扰细菌细胞合成的功能。β-内酰胺类药物进入细菌胞内发挥作用的简明过程可用图(a)来表示：抑制肽聚糖合成(A)β-内酰胺类药物向肽聚糖扩散PBPS活化自溶酶β-内酰胺酶不能与药物结合细胞存活细胞存活细胞死亡(B)β-内酰胺类药物孔蛋白细胞质网PBPs抑制肽聚糖合成缓慢进入β-内酰胺酶细胞死亡β-内酰胺酶药物破坏细胞存活图(a)二)细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性的作用机制：细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性的作用机制有两种：一是细菌产生一种或多种有关钝化酶来修饰进入胞内活性抗生素使之失去生物活性；二是氨基糖苷类

5、抗生素的作用靶位核糖碱基发生变化或是与核糖体结合的核蛋白的氨基酸发生变化，使进入胞内活性抗生素不能与之结合或结合力下降。其中，对氨基糖苷类抗生素产生耐药性的细菌往往是通过细菌产生的酰基转移酶(AAC)，腺苷转移酶(ANT)或核苷转移酶(ADD)，以及磷酸转移酶(APH)对进入胞内的活性分子进行修饰使之失去生物活性。在这类耐药菌中，编码这些钝化酶的耐药基因是由质粒携带且其中很多与转座子相连，加速这些耐药基因在种间的传递。三)细菌对MLS类抗生素产生耐药性的作用机制：MLS(macrolides-lincosamids-streptogramins)是大环内酯类抗生素，林可霉素类抗生素和连阳性

6、菌类抗生素的总称。细菌对MLS类抗生素产生耐药性的作用机制包括内在性耐药和获得性耐药。所谓的内在性耐药即是细菌的天然耐药性，如许多革兰氏阴性杆菌对MLS类抗生素的耐药性似乎是由于细胞外膜的渗透性所致。这些细菌的细胞外膜限制脂溶性抗菌药物和分子量大于500D的MLS类抗生素进入细胞内。细菌的这种内在抗药性影响了所有的MLS类抗生素的抗菌活性。细菌对MLS类抗生素获得性耐药的机制至少有三种，即药物作用靶位分子发生变异，抗生素活性分子被钝化及细菌产生药物主动转运。已经发现了很多作用于MLS类抗生素活性分子的钝化酶，有大环内酯类抗生素钝化酶，林可霉素钝化酶和链阳性菌素等，皆是耐药细菌的耐压基因编码

7、表达的产物。四)细菌对糖肽类抗生素产生耐药性的作用机制：万古霉素是一个极为重要的糖肽类抗生素。万古霉素的抗菌作用虽然与β-内酰胺类抗生素的相同，都是通过干扰细菌细胞壁的合成最终使细胞溶解，但两者作用的分子机制不同。万古霉素敏感肠球菌合成细胞壁时肽聚糖前体末端为D-ala-D-ala，因此万古霉素可以通过与之结合来抑制细菌细胞壁的合成，导致细菌细胞壁的溶解。而万古霉素耐药肠菌产生一种分子结构改变的肽聚糖前体D-ala-D-