细菌的耐药性与对策

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1、细菌的耐药性与对策在过去20年来，随着医药工业的发展，新的抗生素层出不穷，在人类与细菌感染的斗争中发挥了极的作用，但又带来了较严重的细菌耐药问题，已在全球呈现日益严重的趋势，人类正面临着巨大的挑战   1 细菌的耐药概况   据报道，近20年来细菌的耐药问题在发展中国家与发达国家均日益严重，链球菌性肺炎对青霉素G的耐药率12%~55%，国内为10%左右，同时也出现了头孢噻肟与头孢曲松的高度耐药。大肠杆菌、产气杆菌、肺炎杆菌等对氨苄西林的耐药率为69%~99%，其中超广谱酶（ESBL）占5.5%~45.7%，绿脓杆菌对头孢他啶的耐药率为17.2%~22.7%，对亚胺培南的耐药率为

2、24.2%~39.7%，金葡菌对甲氧西林的耐药率为40%~80.2%，表葡菌对甲氧西林耐药率为49.6%~60.3%，多资料表明耐甲氧西林金葡菌（MRSA）具有多重耐药特点，仅对万古霉素敏感。   2 细菌耐药机制   细菌耐药可分为天然耐药与获得性耐药，者为染色体遗传基因介导，后者由质粒（染色体外的DNA）介导，后者所带基因易于传播，临床上较为常见。   2.1 灭活酶与钝化酶的产生 细菌尤其是G-杆菌常产生β内酰胺酶如青霉素酶、头孢菌素酶及头孢呋辛酶等，可使β内酰胺类抗生素的β内酰胺环断裂而失去抗菌活性，多数G-杆菌的耐药与此有关。近年又发现了超广谱酶（ESBL），能水解青

3、霉素、头孢菌素及氨曲南，但对碳青霉烯类及头霉烯类抗生素则敏感。   氨基糖甙类的钝化酶的产生是细菌对氨基糖甙类耐药的主要机制。多数G-杆菌、金葡菌、肠球菌等均可产生此酶，主要有磷酸转移酶、腺苷转移酶及乙酰转移酶，使抗生素磷酰化、腺苷酰化或乙酰化而失去活性，改变了的抗生素不能与细菌核糖体结合而耐药。   另外，喹诺酮类的耐药与改变了DNA旋转酶而产生了超螺旋酶，导致细菌耐药有关。   2.2 抗生素渗透障碍及泵出 由于细菌的细胞壁或细胞膜的通透性改变，抗生素无法进入细胞内的靶位，而失去抗菌活性。G-杆菌的细胞壁外层类脂质的外层外膜阻碍疏水性抗生素进入，同时外膜多孔蛋白由于细胞的变

4、异而改变影响了亲水性抗生素的进入而导致耐药。另外抗生素的主动泵出系统可减少菌体的抗生素而产生耐药。   2.3 靶位的改变 有的细菌可改变靶位酶，使其不为抗生素所作用，如细菌可改变二氢叶酸酶，引起磺胺药的耐药。青霉素结合蛋白（PBP）的改变使药物亲和力降低，耐甲氧西林金葡菌、青霉素肺炎球菌均与靶位改变有关，如金葡菌产生新的青霉素结合蛋白PBP2，从而对β内酰胺类耐药，但对万古霉素敏感。   细菌的耐药机制较复杂，其中β内酰胺酶与钝化酶的耐药最重要，约占80%，细胞通透性改变约占12%，而靶位改变约占8%，但各种耐药菌的产生并非单机制，常有多种机制参与，如金葡菌的耐药与三种因素均

5、有关。   近年来，呼吸道病原菌产生的生物被膜（biofilm）越来越引起人们的重视，是指细菌附着于组织或其他物体表面，产生多糖蛋白复合物，随着黏着微菌落的大小与数目增多而形成。常是使感染难治与复发的原因之一，尤其是绿脓杆菌与金葡菌最易产生生物被膜，见于慢支、支扩、气管插管及囊性纤维化等。   3 细菌耐药的对策   3.1 合理应用抗生素 细菌的耐药产生日益严重，滥用抗生素是主要原因，因此必须严格选择适应证，可用窄谱的不用广谱抗生素；单一抗生素能控制的除易引起耐药的利福平、大环内酯类外均不必联合用药。注意适当的剂量与疗程，既要避免大剂量的药物浪费与毒性反应，也要注意剂量不足易

6、引起的耐药。疗程尽量缩短或交替使用，耐药的抗生素停用后，可恢复敏感。   3.2 严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌交叉感染与传播 对医院内病人的耐药菌感染，应及时隔离；对接触的医务人员应经常洗手，并定期检查带菌情况，减少医院内耐药菌的传播。   3.3 加强管理及耐药菌的监测 各级卫生部门的领导应加强教育，提高医务人员的细菌耐药性知识，建立相应的制度，加强对耐药菌监测，了解耐药菌的变迁，有计划分期、分批应用及抗生素分级应用制度，定期停用某些高耐药的抗生素，减少细菌耐药。   3.4 开发新的抗菌药及寻找预防新途径 根据细菌的耐药性机制与抗生素的关系，开发研制对耐药菌有活性的新的

7、抗生素，目前在开发酶抑制的复合剂已取得了进展，如舒巴坦与氨苄西林（优立新）、头孢哌酮/舒巴坦（舒普深）、替卡西林与克拉维酸（特酶汀）、阿莫西林与克拉维酸（安酶汀）、哌拉西林与他唑巴坦（他唑西林），均取得较好的抗菌效果，尤其舒巴坦为稳定，且高于克拉维酸，因此舒普深、优立新等对产酶的金葡菌与多种G-杆菌有不可逆的抑制作用。此外，寻找新的敏感的抗生素也刻不容缓，尤其是针对耐药基因、改变药物的化学结构或合成新的抗生素，并寻找新的预防耐药的发生也很重要。   对于生物被膜形成的细菌难治性感染，目前认为